用工程益生菌促进粘膜愈合
仅在美国，目前就有约160万人患有终生无法治愈的炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，美国每年新增7万例。IBD患者会出现疼痛、极度不适和许多其他症状，这是由肠管腔(黏膜)细胞层炎症病变持续复发和缓解引起的。IBD的确切病因尚不清楚，但很明显，是免疫系统的错误引导在起作用，我们肠道中微生物群落的某些组成部分，即肠道微生物组，以及环境因素导致了它的破坏性力量。
而抗炎药可以抑制急性炎症，抗生素可以在炎症性肠病发作时对抗局部感染，但使用抗生素也有代价。消炎药可能会产生严重的副作用，抗生素可能会破坏我们身体许多功能所依赖的微生物群的有益部分。重要的是，目前还没有一种伤口治疗方法可以直接从肠道腔内应用于炎症病变，以加快愈合过程，并尽量减少这些药物的使用。
现在，由尼尔·乔希博士领导的哈佛大学威斯生物激励工程研究所的一个研究团队，已经开发出一种活材料方法，使用一种基因工程大肠杆菌尼氏肠道细菌作为局部作用的益生菌。这种经过工程改造的细菌产生了一个纳米纤维网络，直接与粘液结合，填充炎症区域，就像一块补丁，保护它们不受肠道微生物和环境因素的影响。这种基于益生菌的治疗策略保护小鼠免受化学制剂引起的结肠炎的影响，并促进粘膜愈合。他们的研究结果发表在自然通讯．
Joshi说:“通过这种‘活体疗法’的方法，我们创造了多价生物材料，这些材料由现场的工程细菌分泌，并一次附着在许多粘液蛋白上——牢牢地附着在粘性的、否则会移动的粘液层上，这是一件具有挑战性的事情。”“我们将其命名为‘益生菌相关治疗性卷菌杂交’(PATCH)方法，它创造了一种生物兼容的粘液粘合剂涂层，作为稳定的、自我再生的创可贴，并为黏膜愈合提供生物线索。”Joshi目前是Wyss研究所的核心教员和哈佛大学保尔森工程与应用科学学院(SEAS)的副教授，不久将被任命为位于波士顿的东北大学的教授。
在之前的工作中，Joshi的团队已经证明，自我再生的细菌水凝胶在体外牢固地附着在粘膜表面，当给小鼠口服时，它能承受胃和小肠的恶劣pH值和消化条件，而不影响动物的健康。为了制造它们，他的团队设计了一种实验室大肠杆菌菌株来合成并分泌一种修饰过的CsgA蛋白质，这种蛋白质作为大肠杆菌“卷毛”系统的一部分，在细菌的外表面组装成长长的纳米纤维。“为了使黏液粘附，我们将CsgA融合到不同人类三叶因子(TFFs)的黏液结合域，TFFs是肠道黏膜中自然存在的蛋白质，并与黏液蛋白结合，黏液蛋白是主要的黏液蛋白。分泌的融合蛋白形成了一个具有可调水凝胶特性的储水网，”与Joshi一起工作的博士后Anna Duraj-Thatte博士说。“这被证明是一种简单而强大的策略，可以产生自我更新的黏胶材料，在小鼠肠道中驻留时间长。”
在他们的新研究中，研究小组进一步在这些发现的基础上，将一种基于TFF3的黏胶水凝胶的生产机器引入到大肠杆菌尼氏菌株中，这种大肠杆菌是一种正常的肠道细菌，可以在受IBD影响的肠道的结肠和盲肠部分繁殖，目前在许多商业益生菌配方中出售。第一作者Pichet Praveschotinunt是Joshi指导的研究生，他说:“我们发现，当口服这种新工程的尼氏细菌时，它也会在肠道中生长和居住，而且它们的卷曲纤维与肠道黏液层结合。”
Praveschotinunt说:“当我们通过口服化学物质葡聚糖硫酸钠在小鼠结肠中诱导结肠炎时，在化学治疗前三天开始每日直肠给药，接受了产生斑块的尼氏大肠杆菌菌株的动物，愈合速度明显更快，炎症反应更低，这导致它们比对照组动物减轻了更少的体重，恢复得更快。”“结肠上皮黏膜形态较正常，浸润免疫细胞数量较少”。
Joshi和他的团队认为，他们的方法可以作为现有的抗炎、免疫抑制剂和抗生素疗法的辅助疗法，以帮助减少患者对药物的接触，并可能提供预防IBD复发的保护。
“这种强大而简单的方法可能会潜在地影响成千上万IBD患者的生活，对他们来说，目前还没有针对特定疾病的治疗方法。这也是Wyss研究所“活细胞设备”计划的创造力和远见的证明，该计划工程活细胞在我们体内执行关键的治疗和诊断任务，”Wyss研究所创始主任Donald Ingber医学博士说，他也是HMS血管生物学Judah Folkman教授、波士顿儿童医院血管生物学项目和SEAS生物工程教授。
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