FOXA1过度活跃使内分泌抵抗性乳腺癌发生转移
贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员领导的一个团队公布了一种新的机制，有助于解释内分泌抵抗性乳腺癌如何获得转移行为，为新的治疗策略开辟了可能性。
刊登于美国国家科学院院刊，该研究表明FOXA1信号过度活跃，先前在内分泌抵抗性转移中报道过乳腺癌引发全基因组重编程，导致对治疗和转移行为的抵抗力增强。
研究人员还确定HIF-2a是foxa1定向重编程的关键中介，并表明HIF-2a的抑制剂目前正在研究中临床开发用于治疗晚期肾细胞癌和复发性胶质母细胞瘤，可有效减少内分泌抵抗的迁移和侵袭乳房癌症细胞表达高FOXA1活性。
“大约75%的乳腺癌都有雌激素受体，因此被称为雌激素受体雌激素受体积极的(ER +)。原发ER+乳腺癌细胞依靠雌激素生长，使细胞无法获得雌激素的疗法，即激素疗法，可以导致一些患者的长期缓解。他莫西芬是几种激素疗法中的一种，它通过结合并阻断癌细胞上的雌激素受体起作用，”贝勒大学莱斯特和苏·史密斯乳腺中心医学副教授、联合通讯作者雷切尔·希夫博士说。
然而，大多数转移性疾病患者，包括那些肿瘤最初对激素治疗有反应的患者，最终会复发并死于肿瘤对激素治疗的获得性抵抗。
在之前的工作中，希夫和她的同事发现，对激素治疗有抗性的肿瘤细胞比敏感细胞产生更多的FOXA1，而这种丰富的FOXA1在赋予治疗抗性方面起着积极的作用。在目前的研究中，研究人员采取了全基因组的方法来深入挖掘FOXA1如何完成触发转移行为的复杂任务。
“通过在实验室中研究乳腺癌细胞系，我们发现FOXA1通过打开之前关闭的某些基因和关闭其他基因，重新编程了耐内分泌治疗的乳腺癌细胞。新的基因表达程序模仿早期胚胎发育程序，赋予癌细胞新的能力，例如能够迁移到其他组织并积极入侵它们，转移行为的特征，”第一和共同通讯作者，分子和细胞生物学助理教授，贝勒莱斯特和苏·史密斯乳房中心的一部分，付晓勇博士说。
研究人员还发现FOXA1并不单独起作用。与其他因素一起，它激活了大量的增强子，这些增强子共同作用，使全基因组细胞重新编程同步。HIF-2a是与FOXA1合作的顶级增强子，介导与不良临床结果相关的转移性基因集和途径的激活。
重要的是，研究人员在实验室细胞实验中表明，HIF-2a抑制剂减少了内分泌抵抗的迁移和入侵乳腺癌细胞表达高FOXA1活性。
“我们与哈佛医学院的同事合作，探索了将这些发现转移到临床的可能性。我们分析了临床转移性乳腺癌数据集，发现重编程事件与我们在内分泌抵抗性乳腺癌细胞模型中发现的事件相似，”希夫说，他也是贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。
综上所述，这些发现揭示了FOXA1在内分泌抵抗性乳腺癌中引发转移行为的复杂机制的细节，其他报道表明，这种机制也存在于其他类型的癌症中，如前列腺癌和胰腺癌。此外，这些发现支持进一步探索抑制HIF-2a或其他增强子控制内分泌治疗耐药乳腺中许多基因表达的可能性癌症可以转化为有效的治疗策略。
