研究人员鉴定胶质母细胞瘤中的免疫抑制靶标

德克萨斯州大学安德森癌症中心的研究人员已经确定了一种顽强的免疫巨噬细胞子集，其突显了用抗PD-1检查点延迟治疗胶质母细胞瘤，升高了治疗几乎均匀致命的脑肿瘤的新潜在靶标。

他们的发现报告自然医学，鉴定表达高水平CD73的巨噬细胞，表面酶是免疫抑制分子途径的重要片。CD73巨噬细胞的强烈存在是独一无二的胶质母细胞瘤五肿瘤类型由研究人员分析。

“通过研究肿瘤类型的免疫微环境，我们已经确定了胶质母细胞瘤的合理组合治疗，”培养泌尿科助理肿瘤学助理教授博士学位，M.D.。

胶质母细胞瘤免疫疗法临床试验计划

在建立细胞在人肿瘤中的存在并将它们与存活率下降相关后，研究人员将其假设与胶质母细胞瘤的小鼠模型一起。他们发现在CD73敲除小鼠中组合抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法扼杀肿瘤生长和增加存活。

"We're working with pharmaceutical companies that are developing agents to target CD73 to move forward with a glioblastoma clinical trial in combination with anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint inhibitors," says Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology.

Sharma和同事采取了一种方法，他们称之为反向翻译。而不是通过细胞系和动物模型实验来发展假设，然后将其翻译成人类临床试验，该团队通过分析人类肿瘤来生成假设，以便在实验室中测试，希望进入结果人类临床试验。

为了更有效地将免疫疗法扩展到更多癌症，Sharma表示，研究人员需要实现免疫微环境与癌症不同的癌症。“了解对癌症的免疫力利用中不同的是什么提供了治疗肿瘤的线索和目标，”沙姆拉说。“这就是我们做这项研究的原因。”

该团队通过项目追踪CD73阳性巨噬细胞的群体来表征免疫细胞使用Cytof质量细胞仪和单细胞RNA测序在五种肿瘤类型中发现。他们分析了血液母母细胞瘤，非小细胞肺癌，前列腺和结直肠癌的94人肿瘤，以表征免疫细胞簇。

CD73细胞与较短的生存相关

最令人惊讶的发现是免疫细胞的MetaCluster主要在13种胶质母细胞瘤肿瘤中发现。簇中的细胞表达了CD68，一种用于巨噬细胞的标记，免疫系统细胞辅助或抑制免疫应答。CD68 MetaCluster还表达了高水平的CD73以及其他免疫抑制分子。该团队在九个额外的胶质母细胞瘤中证实了这些发现。

单细胞RNA测序鉴定了与高CD73表达巨噬细胞相关的免疫抑制基因表达签名。一种精致的基因签名细胞针对来自癌症基因组地图集的525个胶质母细胞瘤样品评估，并与存活率下降相关。

该团队对用PD-1检查点抑制剂PEMBROLIZUMAB和七个未处理肿瘤处理的五种胶质母细胞瘤肿瘤进行CYTOF细胞仪簇分析。尽管彭洛丽司司治疗，它们鉴定了三种表达巨噬细胞簇，其持续存在。

Sharma和同事注意到CD73表达巨噬细胞的患病率可能导致缺乏肿瘤杀伤T细胞反应和临床结果不良。

组合延长了小鼠的生存

胶质母细胞瘤的小鼠模型显示，单独敲除CD73瘤生长和增加生存。

该团队用PD-1抑制剂或PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂的组合治疗小鼠。用这种联合处理的完整CD73的小鼠增加了未经处理的小鼠的存活率，而CD73的小鼠在联合治疗后撞击了甚至更长的甚至更长。单独的防PD-1没有生存益处。

“基于我们的数据和早期的研究，我们提出了一个组合治疗策略来定位CD73加上PD-1和CTLA-4的双阻断，”团队在纸上结束，注意到抗CD73抗体早期产生了有希望的结果学习。

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