单个基因的不同突变可以对脑细胞造成多种类型的破坏
西奈山医学院的研究人员发现，单个基因的不同突变可能对一个人的健康产生无数影响，这表明基因疗法可能需要做的不仅仅是补充基因编码的缺失或功能失调的蛋白质，根据发表在《柳叶刀》上的一项研究自然遗传学在11月。
“你必须完全了解突变，才能了解如何修复它，”西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学、神经科学和精神病学副教授克里斯汀·布伦南德博士说，他和遗传学和基因组科学副教授方刚博士一起说，他是这项研究的主要作者之一。这两位研究人员“已经在多个项目上合作了七年，将我们在生物学和信息学方面的互补专业知识结合起来，”方舟子说。
这次合作源于布伦南德博士对神经新-1基因(NRXN1)在精神疾病中的功能的兴趣，以及方博士在使用复杂技术分析不同形式的个体方面的技术专长基因．大部分工作是由朱世佳博士和艾琳·弗莱厄蒂博士领导的，前者曾是方博士实验室的博士后，后者曾是布伦南德博士实验室的研究生。
精神分裂症、自闭症和躁郁症患者有时携带NRXN1突变。到目前为止，NRXN1“主要只在小鼠身上进行了研究。而且，从老鼠的研究中，我们知道有300多种剪接异构体，”布伦南德博士说。“这意味着这个基因在老鼠体内制造了300种不同的蛋白质。”
研究小组开始了解NRXN1在典型人类神经元中的功能，以及不同的突变如何影响细胞功能。
布伦南德博士和她的团队从西奈山医院(Mount Sinai Hospital)的几名患者的皮肤样本开始着手，这些患者被诊断患有精神疾病，并携带了这种基因的突变形式。他们使用这些样本，以及来自没有这些诊断的参与者的样本，来培养人类诱导多能干细胞hiPSCs是一种能够生长成体内任何细胞的细胞。
然后这些细胞被诱导生长成神经元。在来自NRXN1突变患者的细胞中，科学家们注意到神经元的形状和电活动以及它们成熟的速度存在差异。
但这还不是全部。所有人都有两个基因副本。如果有突变，通常只发生在其中一个副本中。正常的、未突变的基因仍能产生健康的蛋白质，但突变的基因副本不能产生任何蛋白质，这意味着个体产生的蛋白质少于正常功能所需的蛋白质。研究人员认为，引入更多的健康蛋白质可以拯救神经元，但情况并非总是如此。
其中一些突变会导致基因的第二个副本产生一个单独的突变版本的蛋白质。研究人员发现，这些突变的蛋白质可能会干扰健康蛋白质的作用。研究小组发现，即使是能够产生足够健康蛋白质的细胞，如果它们也暴露在这种蛋白质的突变形式(而且是不同的)下，它们也会受到影响突变导致了不同的问题。
“从功能上讲，这些突变蛋白似乎具有主要的负面影响，”布伦南德博士说。“单一突变体的过度表达蛋白质在健康的神经元中，这足以导致它们不规则地放电。”
这项研究规模很小，研究小组研究的基因变异也很罕见。在未来，重要的是要准确地梳理出这些变异是如何影响函数的:发育扰动会导致后来的活动差异吗?反之亦然?但布伦南德博士和方博士都强调，对于任何希望利用遗传学进行个性化医疗的人来说，总体信息都是至关重要的。
她说:“我很天真地认为，所有这种基因缺失的患者都可能表现出同样的效果。”“我们了解到，如果你想走向精准医疗，重要的不仅是哪些基因受到影响，还有它们是如何突变的。”
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