胰腺癌细胞分泌破坏免疫系统攻击肿瘤的信号

一项新的研究发现，一种关键的免疫信号在关闭免疫系统对胰腺癌细胞的攻击方面具有前所未知的作用。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的这项研究发现，一种免疫信号蛋白，白细胞介素-1β (IL-1β)是由胰腺制造和释放的肿瘤细胞。这表明减少抗癌症这种免疫反应促进了胰腺导管腺癌(PDA)的生长，PDA是一种通常在两年内致命的癌症。

网上刊登于癌症研究据美国癌症研究协会杂志1月8日报道，该研究发现，用一种叫做抗体的免疫蛋白阻断小鼠体内IL-1β的作用，可使PDA肿瘤生长下降32%。

其他实验结合了抗il -1β抗体，它附着并中和它的目标，与已经批准的抗体治疗，关闭蛋白质“检查点”称为PD1。剩余正常细胞从免疫攻击开始，免疫系统就使用“检查点”免疫细胞当它们收到正确的信号时就会关闭。癌细胞劫持检查点关闭系统，导致CD8+ T细胞的免疫抑制，否则会杀死癌细胞。检查点抑制剂可以对抗这种影响。

检查点抑制剂虽然对许多癌症有效，但在PDA中却失败了，在一些试验中，肿瘤的反应率低至大约3%，其局限性归因于CD8+ T细胞浸润不良和免疫抑制。在目前的研究中，在抗PD-1抗体治疗中加入抗il -1β抗体，使这种T细胞浸润到PDA肿瘤中增加了一倍，并使PD-1阻断剂的抗肿瘤活性提高了40%。

“通过用缺乏IL-1β基因的PDA版本改造小鼠，我们首次发现胰腺癌细胞产生IL-1β，这对PDA肿瘤的持续生长至关重要，”该研究的资深作者Dafna Bar-Sagi博士说，他是纽约大学朗格尼健康中心的科学副院长兼首席科学官。“用抗体治疗阻断IL-1β可能是另一种使胰腺肿瘤容易受到胰岛素抑制的方法免疫系统如果联合使用，可能会显著提高检查点抑制剂的有效性。”

最初的触发

这一新发现与其他实验室过去的工作相一致，过去的工作描述了微生物组，即胰腺中细菌种类的混合，在PDA存在时发生了改变，并且是癌症生长的一个因素。传统上，该领域将IL-1β的产生分配给免疫细胞，但新的工作发现，胰腺肿瘤细胞也可以对某些细菌释放的蛋白质做出反应。

研究发现，细菌产物可以激活癌细胞表面被称为toll样受体的蛋白质，从而引发癌细胞中产生IL-1β所需的链式反应。

研究小组还发现，较高的IL-1β的产生导致附近的胰腺星状细胞增加了胶原蛋白等致密结构蛋白的产生。粘连增生是这种纤维组织的过度生长，经常发生在胰腺肿瘤附近，并与治疗耐药性有关。

活跃的星状细胞还被发现可以触发信号蛋白的产生，这些信号蛋白吸引免疫细胞巨噬细胞进入肿瘤，并将其编程为抑制免疫反应的类型(M2)。实验还证实，较高的IL-1β和M2巨噬细胞水平，以及成纤维细胞驱动的结缔组织形成，降低了癌细胞杀伤CD8+ T细胞进入肿瘤的能力。

“这项工作提供了强有力的证据，证明阻断IL-1β的作用可以使T细胞更好地穿透肿瘤并杀死癌症细胞这项研究的第一作者Shipra Das说，他在研究完成时是Bar-Sagi实验室的一员。

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