研究表明蛋白质抑制剂是治疗非霍奇金淋巴瘤常见突变的潜在方法

癌症
癌细胞在细胞分裂时。资料来源:美国国立卫生研究院

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究展示了一种潜在的新方法,通过操纵camp反应元件结合蛋白(CREBBP)控制的分子程序来治疗两种最常见的淋巴瘤亚型。CREBBP的突变经常在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)中发现,并允许恶性细胞从免疫系统中隐藏。

研究结果发表在1月8日的《美国医学杂志》网络版上癌症的发现.联合首席研究员,MD Anderson淋巴瘤和骨髓瘤的助理教授Michael Green博士和威尔康奈尔医学院的Ari Melnick博士,报道了抑制一种称为组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)的蛋白质如何恢复因CREBBP突变而失去的免疫程序,为常见形式的非霍奇金淋巴瘤的潜在免疫治疗方法铺平了道路

CREBBP是第二大突变的染色质修饰基因和DLBCL。它编码一种蛋白质,通过修饰DNA包裹的组蛋白来改变基因的活性。

Green说:“CREBBP突变在b细胞淋巴瘤中高度复发,要么使其组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域失活,要么截断蛋白质。”我们发现,这两类突变会对表观基因组产生不同程度的破坏,其中HAT突变更为严重,与较差的临床结果相关。”

通过对细胞系进行CRISPR/Cas9基因编辑并使用小鼠模型,研究团队还表明HDAC3选择性抑制剂逆转了由CREBBP引起的异常表观遗传编程,从而抑制淋巴瘤细胞的生长并恢复免疫监视。

Green说:“我们的研究描述了CREBBP突变的分子后果,并确定了由于未对抗的HDAC3活性而沉默的关键细胞通路。”“我们证明了抑制HDAC3如何恢复这些通路,抑制生长,最关键的是使T细胞识别并杀死淋巴瘤细胞。”

HDAC3抑制剂似乎影响主要组织相容性分子II类(MHC II类)的表达,这些分子是抗原呈递蛋白,对启动适应性免疫反应至关重要。

Green说:“通过未知机制,DLBCL中MHC II类缺失的频率超过了CREBBP突变的频率。”HDAC3抑制诱导MHC II类表达的能力可能对免疫治疗有潜在的广泛影响。我们相信,抑制HDAC3代表了一种新的基于CREBBP突变淋巴瘤的免疫表观遗传治疗机制。”


进一步探索

HDAC3在b细胞发育中的作用

期刊信息: 癌症的发现

引用:研究表明,蛋白质抑制剂是非霍奇金淋巴瘤常见突变的潜在治疗方法(2020,1月8日),检索自2022年7月15日//www.pyrotek-europe.com/news/2020-01-protein-inhibitor-potential-treatment-approach.html
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