研究表明蛋白质抑制剂是治疗非霍奇金淋巴瘤常见突变的潜在方法
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究展示了一种潜在的新方法,通过操纵camp反应元件结合蛋白(CREBBP)控制的分子程序来治疗两种最常见的淋巴瘤亚型。CREBBP的突变经常在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)中发现,并允许恶性细胞从免疫系统中隐藏。
研究结果发表在1月8日的《美国医学杂志》网络版上癌症的发现.联合首席研究员,MD Anderson淋巴瘤和骨髓瘤的助理教授Michael Green博士和威尔康奈尔医学院的Ari Melnick博士,报道了抑制一种称为组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)的蛋白质如何恢复因CREBBP突变而失去的免疫程序,为常见形式的非霍奇金淋巴瘤的潜在免疫治疗方法铺平了道路淋巴瘤.
CREBBP是第二大突变的染色质修饰基因滤泡淋巴瘤和DLBCL。它编码一种蛋白质,通过修饰DNA包裹的组蛋白来改变基因的活性。
Green说:“CREBBP突变在b细胞淋巴瘤中高度复发,要么使其组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域失活,要么截断蛋白质。”我们发现,这两类突变会对表观基因组产生不同程度的破坏,其中HAT突变更为严重,与较差的临床结果相关。”
通过对细胞系进行CRISPR/Cas9基因编辑并使用小鼠模型,研究团队还表明HDAC3选择性抑制剂逆转了由CREBBP引起的异常表观遗传编程,从而抑制淋巴瘤细胞的生长并恢复免疫监视。
Green说:“我们的研究描述了CREBBP突变的分子后果,并确定了由于未对抗的HDAC3活性而沉默的关键细胞通路。”“我们证明了抑制HDAC3如何恢复这些通路,抑制生长,最关键的是使T细胞识别并杀死淋巴瘤细胞。”
HDAC3抑制剂似乎影响主要组织相容性分子II类(MHC II类)的表达,这些分子是抗原呈递蛋白,对启动适应性免疫反应至关重要。
Green说:“通过未知机制,DLBCL中MHC II类缺失的频率超过了CREBBP突变的频率。”HDAC3抑制诱导MHC II类表达的能力可能对免疫治疗有潜在的广泛影响。我们相信,抑制HDAC3代表了一种新的基于CREBBP突变淋巴瘤的免疫表观遗传治疗机制。”
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