自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用

美国南卡罗来纳医科大学(MUSC)和加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的科学家们在2014年发表了一项研究成果，揭示了几十年来的争议公共科学图书馆遗传学本月的研究表明，自噬或“自食”基因在某些类型的卵巢癌中起作用。

自噬是一种细胞循环途径，科学家认为在其中起作用癌症的抵抗缓解化疗等压力。科学家们发现，自噬基因也起到预防作用肿瘤形成．霍林斯癌症中心的研究人员乔·德莱尼博士说，这一发现在小鼠身上得到了验证，有助于解决几十年来主要基于塑料培养皿中生长的细胞的争议。他是该研究的MUSC教师。德莱尼与加州大学圣地亚哥分校妇科肿瘤科的同事德韦恩·斯图帕克博士合作。

德莱尼使用生物信息学研究和湿实验室研究，研究非整倍体如何导致疾病，特别是在动物身上卵巢癌．非整倍体是指细胞中染色体数量异常，会导致癌症或唐氏综合症等疾病。高级别浆液性癌是卵巢癌最恶性的形式，占所有卵巢癌病例的70%。

这项研究集中在两个自噬基因:BECN1和LC3B。每个人都有这种基因的两个副本:一个来自他们的父母。四种乳腺癌中的一种和五种浆液性卵巢癌中的三种会丢失一个BECN1拷贝。这对于肿瘤抑制基因来说是罕见的。BECN1一直存在争议，因为它很少发生突变，即使它丢失了，也经常与它的邻居BRCA1一起丢失。Delaney说，一些科学家认为BECN1的缺失是一个巧合事件。

然而，之前在细胞培养中的研究暗示，当BECN1被抑制时，肿瘤的启动特征，促进了当前的研究。

Stupack说:“关于BECN1在卵巢癌中的作用，有强烈的信息暗示情况更加复杂。我们当时正在研究卵巢癌的小鼠模型，我们可以在基因水平上进行修改。现在是时候把这个问题放在一边，直接测量肿瘤抑制了。”

Delaney和Stupack在小鼠模型中进行了与患者相同的部分缺失，这是哺乳动物中两个BECN1等位基因之一。德莱尼说，结果是立即和决定性的。参与该研究的第一只becn1抑制小鼠在3个月大时长了一个相当大的肿瘤。“这种模型的肿瘤通常在4到6个月后才会形成。我们知道我们马上就发现了一些东西。”

随后，多年的研究开始调查为什么BECN1单等位基因缺失可以作为肿瘤抑制因子。利用实验室中的小鼠肿瘤和人类卵巢癌细胞，15名研究人员组成的团队测试了多种表型，以确定自噬基因缺失导致癌症的原因。

作者怀疑细胞代谢是破坏这一循环途径后最强烈的影响之一。对自噬基因减少的人卵巢癌细胞进行了超高效液相色谱质谱代谢组学研究。令人惊讶的是，新陈代谢几乎没有变化。相反，卵巢癌细胞似乎删除了BECN1以增加肿瘤的进化能力。

“癌症一直很难对抗，因为它有能力对治疗做出反应。很明显，去除这些基因会加快基因进化的速度。更糟糕的是，其中许多变化是随机的，这使得癌症可能进化出许多不同类型的耐药性，”德莱尼说。

而这种抑制肿瘤的自噬作用基因他说，令人恐惧的是，考虑到有多少患者失去了任意一个自噬基因的等位基因，肿瘤对低自噬的依赖实际上可能使卵巢癌的下一代治疗成为可能。

Stupack同意了。“很长一段时间以来，我们都知道自噬在卵巢癌中是非常不同的。输卵管和卵巢的正常细胞表达高水平的自噬蛋白。然而，几十个自噬基因在单个肿瘤中被删除。这种表达的缺乏有助于肿瘤的形成，但也可能为新药的靶向创造一个弱点，”Stupack说。

“在这项肿瘤抑制研究之前，我们已经证明，进一步堵塞细胞的循环系统会杀死更晚期的浆液性卵巢癌。现在我们明白了为什么肿瘤一开始会有这种脆弱性。”

在他们之前的研究中，作者发现自噬药物杀死了最困难的卵巢癌形式。作者使用了肿瘤癌症患者的细胞在老鼠身上生长。

针对自噬的氯喹已经被用于癌症试验。具有讽刺意味的是，它被用于自噬水平非常高的肿瘤，与卵巢癌完全相反。我们认为，与其他自噬干扰物联合使用，氯喹可能在浆液性卵巢癌试验中效果最好，因为这些细胞已经受损。这还有待尝试，”德莱尼说。

德莱尼和斯图帕克都补充说公共科学图书馆遗传学这篇文章进一步解释了为什么自噬靶向药物应该在临床试验中进行测试。寻找新的治疗方法的非营利捐赠者对完成自噬研究至关重要，其中包括“九个女孩问”。未来测试这些自噬药物临床前模型的研究将部分由Sheryl Prisby研究奖学金和Hollings癌症中心的自行车骑行和筹款活动LOWVELO所产生的资金资助。

德莱尼说，考虑到10个浆液性卵巢癌患者中有9个存在多个自噬基因缺失，他希望看到更多的研究得到资助。卵巢癌在女性癌症死亡人数中排名第五，比女性生殖系统的任何其他癌症死亡人数都要多。

“临床试验很昂贵，这些药物不能产生利润，因为它们很便宜，而且通常是专利失效的。我们将继续努力说服癌症研究界自噬干扰是一个有价值的策略。我们希望拯救生命。”

---

---