临床试验暴露致命的肾癌的阿基里斯之踵

一种实验性药物已经证明是安全的,帮助一些透明细胞肾细胞癌的患者,一种致命的肾脏肿瘤,有效禁用其分子的目标。从一组研究人员发现UT西南医学中心的肾癌项目,发表在2月15日的问题临床癌症研究,揭示了一个弱点在这个癌症,可以进一步利用在未来与其他有针对性的治疗。

大约70000个新例透明细胞肾细胞癌(ccRCC)在美国每年确诊后五年寿命诊断低与其他癌症相比,约为10 - 12百分比。与许多其他形式的癌症,ccRCC不应对传统化疗或辐射。

研究的第一作者James Brugarolas时,医学博士内科医学博士,教授(血液学/肿瘤学)和西南大学肾癌项目主任,开始了他的职业生涯二十年前,只有一种药物被批准用于治疗这种癌症。现在有十几个ccRCC药物批准;Brugarolas说,然而,每一个都只提供适度的影响生存和附带的副作用。

寻找更好的药物抗癌症、肾癌项目研究人员专注于一种蛋白质被称为低氧诱导因子2α(HIF-2α),调查人员在UTSW首次发现并描述了在1990年代末。HIF-2α肿瘤抑制蛋白的目标被称为冯Hippel-Lindau (VHL)典型ccRCC灭活在大多数情况下。HIF-2α双HIF-1β时,它能够调节超过100个基因的表达,包括许多在癌症上发挥了关键作用,比如那些控制血管的形成或维持干细胞的品质。

虽然无药可治HIF-2α长期以来一直认为,UTSW蛋白质结构的研究人员发现了一个漏洞2009 -口袋绑定HIF-1β起着关键作用。最终,UTSW确定化合物的研究人员绑定这个口袋,这担任Peloton疗法公司成立的基础在UTSW BioCenter西南医学区和药物PT2385 HIF-2抑制剂的发展。在动物模型广泛的临床前测试后,科学家们UTSW和他们的同事们进行了第一阶段的临床试验表明,这种化合物是安全,耐受性良好,有效地控制在40%的癌症患者。

通过深入研究的一个子集的患者参与了第一阶段学习和愿意接受广泛的测试,研究人员试图了解PT2385阻塞HIF-2αccRCC患者,具体效果如何,HIF-2α多么重要的癌症。

研究人员执行先进的核磁共振成像血液流动在病人的肿瘤,肿瘤切片检查,以及血液样本,在不同的时间点。

他们的研究结果显示,患者开始后两周内药物,肿瘤的血液循环量平均下降了约29%。患者群测试虽然相对较小,结果表明该药物是饥饿从血液肿瘤,伊凡Pedrosa医学博士说博士,放射学教授UTSW首席的磁共振成像,也是此项研究的领导者。与所有其他的药物寻求阻止血液流向肿瘤,但到处都这样做,PT2385被特定的癌症的效果。

活检组织内肿瘤,测试表明,PT2385有效溶解HIF-2α/ HIF-1β,阻止复杂激活促进基因。效果是非常具体的,和其他相关复合物,如HIF-1α/ HIF-1βunaffected-showing HIF-2α的极端的特异性。

PT2385一年多后,病人的肿瘤似乎对这种药物产生抗药性,进展有增无减。进一步的测试发现突变的发展在HIF-2α药物阻止访问的口袋。相同的突变被发现在第二个病人。

Brugarolas说这些发现,扩展之前发现他们在自然界中,提供证明HIF-2 ccRCC进展的关键,HIF-2α抑制剂如PT2385提供一种新颖的和强大的武器对这种致命的疾病。

“这项研究揭示了阿基里斯的脚跟,ccRCC肿瘤,“Brugarolas说只有两个国家癌症Institute-designated专业卓越计划的研究(孢子)肾脏癌症在美国

“短的治疗,我们仍在努力让病人,我们认为这药物和其他未来的药物在这个类提供一个持久的斗争癌症在保持生活质量,”凯文·考特尼补充说,医学博士内科医学博士,副教授UTSW(血液学/肿瘤学),这项研究的第一作者。