在实验室模型中，儿童脑瘤的联合药物治疗显示出希望

在对人类细胞和小鼠的实验中，约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员报告称，有证据表明，在降低儿童低级别胶质瘤生长方面，将实验性癌症药物TAK228(也称为sapanisertib)与现有的抗癌药物曲美替尼(trametinib)联合使用可能比单独使用这两种药物更有效。这些癌症是最常见的儿童脑癌，占所有病例的三分之一。低级别的儿童胶质瘤发生在支持和滋养神经元的脑细胞(胶质细胞)中，目前标准的化疗药物使用了几十年的历史，虽然通常在延长寿命方面有效，但往往带有副作用或不可耐受。大约50%接受传统治疗的儿童肿瘤再生，这突出表明需要更好的、有针对性的治疗。

在对来自儿童胶质瘤的肿瘤细胞株进行测试时，这种联合疗法停止了肿瘤细胞从增长。研究人员说，在老鼠身上，这些药物减少了肿瘤体积，使老鼠活得更长。接受联合药物治疗的小鼠的肿瘤供血也大大减少，这表明治疗可以使肿瘤失去生长所需的血液。该研究发表在该杂志的网上Neuro-Oncology研究人员补充说，这表明在儿童中联合使用这些药物的临床试验将是有益的。

“我们认为，在这些药物的情况下，一加一很可能等于三，这就是我们的发现，”资深研究作者、儿科肿瘤学家埃里克·拉伯说，他是约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心的医学博士、博士，也是约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授。

Raabe说，先前的研究表明，儿童低级别胶质瘤含有增加两种细胞信号通路活性的基因突变:哺乳动物雷帕霉素复合物靶点1和2 (mTORC1/2)和Ras/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)。两者都能使蛋白质促进细胞生长。TAK228/sapanisertib，在临床试验为成人患者中对于癌症，抑制mTOR途径;曲美替尼被批准用于治疗黑色素瘤，它可以抑制MAPK通路。当Raabe和他的团队治疗肿瘤或者细胞Raabe说，只要一种药物靶向其中一种途径，癌细胞就能利用另一种途径存活。

在这项新研究中，Raabe和他的同事在实验室培养的儿童低级别胶质瘤细胞株中检测了TAK228和曲美替尼。同时使用这两种药物可使肿瘤细胞生长减少50%。联合治疗还抑制了超过50%的mTOR和MAPK信号通路的活性，并减少了超过90%的细胞增殖。联合用药杀死了一些儿童低级别胶质瘤细胞，杀死的细胞比单独使用两种药物治疗的细胞增加了近三倍。

然后，研究人员给植入人类低级别胶质瘤肿瘤的小鼠注射TAK228、曲美替尼、两种药物的组合或组合安慰剂。接受联合治疗的动物生存时间是单一治疗的三倍，分别为36天和12天。在两周的治疗时间内，联合疗法治疗的肿瘤比单一药物治疗的肿瘤平均小50%。在动物模型中联合治疗可抑制超过80%的mTOR和MAPK通路。这些肿瘤中生长的细胞数量减少了60%以上。的血液供应对肿瘤的影响降低50% ~ 95%。

Raabe警告说，必须进行更多的临床前研究，以确定最佳和最安全的潜在给药方案，部分原因是曲美替尼在体内停留4到5天，而它针对的MAPK通路是儿童正常生长所需的健康细胞。此外，小鼠接受联合治疗他说，没有那些接受单一药物治疗的儿童生长得好，所以给药计划需要为儿童量身定制。Raabe说，目前TAK228正在进行成人临床试验，并且正在考虑对儿童脑瘤进行TAK228的早期临床试验。

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