对有意识的自闭症模型小鼠的功能磁共振成像扫描显示了大脑连接减弱

由医学研究生院的TAKUMI Toru博士(理研脑科学中心团队负责人)和TSURUGIZAWA Tomokazu博士(NeuroSpin/CEA，法国)领导的一个国际研究小组已经成功开发了一种对意识小鼠进行功能磁共振成像扫描的系统。该方法随后被用于检测大脑网络功能障碍，并监测自闭症模型小鼠对社交线索的神经反应。此外，给药d -环丝氨酸(DCS)在纠正社会行为方面显示出一定的成功。

希望这种在意识清醒的小鼠上进行功能磁共振成像的方法可以更容易地弥合疾病模型动物的侵入性研究和人类临床研究之间的差距。

这项研究的研究论文将发表在《美国科学杂志》上科学的进步2月5日。

研究背景

自闭症谱系障碍(ASD)的特征是重复行为、兴趣受限和不同程度的社会互动和沟通困难。利用人类基因研究和动物模型对自闭症的研究进展迅速。众所周知，拷贝数的变化，即DNA特定区域的拷贝数量的改变，是ASD的原因之一。这使得科学家们能够开发出自闭症模型小鼠(15q复制小鼠)，它们表现出与自闭症患者的表现型相似的行为。希望这些模型小鼠能使人们对这种疾病有更多的了解。这些自闭症模型小鼠的社会行为、突触、血清素水平和其他方面已经被研究过。然而，大脑活动作为一个整体还有待详细研究。

功能性磁共振成像(fMRI)可以用来了解整个大脑的神经元活动。然而，到目前为止，大多数对小鼠模型进行的功能磁共振成像扫描都是使用麻醉的小鼠。即使在轻微麻醉下抑制身体运动，小鼠的意识也被抑制，无法执行认知任务。这使得人们很难理解大脑的功能。因此，很难将麻醉小鼠的功能磁共振成像扫描结果与清醒人类的相比较。

研究方法

为了在没有麻醉的情况下对小鼠进行fMRI扫描，给小鼠安装了头部棒，这些棒被安全地固定在头部定位装置上，以防止头部移动(图1)。为了尽量减少压力对fMRI结果的影响，野生型(对照)小鼠和自闭症模型小鼠都接受了频繁的温柔处理和训练，以使它们适应这一过程。为了降低功能磁共振成像扫描时的噪音，他们制作了特殊的耳塞。

嗅觉在老鼠之间典型的社会交往中起着重要作用。研究小组调查了自闭症模型小鼠和对照组小鼠在接触陌生小鼠气味时大脑活动的差异。在功能磁共振成像扫描过程中，一种来自陌生老鼠排泄物的气味通过鼻罩传递到老鼠的鼻子。结果发现，两组小鼠的嗅球和嗅皮层均有嗅觉诱发反应。然而，野生型小鼠在整个大脑的皮质下区域(包括与记忆有关的海马体)对陌生气味表现出显著反应，而自闭症型小鼠则没有。功能连接是解剖距离的大脑区域之间神经元活动的同步，对精神疾病很敏感。与野生型模型相比，自闭症模型在整个大脑中观察到广泛的功能性低连通性。

用于治疗结核病的抗生素DCS由于对神经细胞受体NMDA的作用，被认为可以减轻自闭症症状，并通过加强神经连接来帮助学习，但研究和试验结果各不相同。对自闭症模型小鼠进行DCS治疗可以改善相互的社会互动时间，但对其他类似自闭症的行为没有任何影响。

同时，对自闭症模型小鼠和野生型小鼠的固定脑组织进行弥散张量成像，以评估大脑微观结构的差异。结果显示，与野生型小鼠相比，自闭症模型小鼠大脑不同区域的白质结构普遍异常，功能连通性较低(图2)。

进一步发展

这项研究表明，在意识状态下进行功能磁共振成像是可能的老鼠．这种方法可以用来提高对神经活动和特定行为之间联系的理解。这些结果表明，可能获得功能磁共振成像扫描显示大脑其他疾病的意识小鼠模型的活动和功能。

人们希望清醒状态下的fMRI扫描能与其他方法(如免疫染色、基因工程和神经活动记录)结合起来，从遗传水平到神经网络水平，对疾病中的神经功能和活动有更全面的了解。

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