单基因簇丢失可能有助于多发性骨髓瘤的发生/发展

miR15a/miR16-1基因簇的丢失促进了小鼠多发性骨髓瘤的发生和发展。

这项研究发表在血癌发现这是美国癌症研究协会最新一期杂志，作者是梅奥诊所医学副教授Marta Chesi博士。

多个骨髓瘤是一种抗体产生细胞的癌症，称为浆细胞。在此之前有一种称为意义不明的单克隆性γ病(MGUS)的癌前病变，其中存在异常浆细胞但不扩张。MGUS和多发性骨髓瘤的一个标志是检测到M峰，这表明患者血液中有异常分泌抗体的积累。

Chesi说:“从MGUS发展为恶性多发性骨髓瘤的风险每年约为1%，但导致进展的因素尚不清楚。”“我们研究的目的是模拟可能导致多发性骨髓瘤发生和发展的遗传风险因素。这一理解最终可以让我们确定增加多发性骨髓瘤发展风险的机制。”

在大约一半的MGUS和多发性骨髓瘤患者中，13号染色体的一个拷贝被删除;然而，这种缺失对预后和疾病进展的意义仍存在争议。Chesi和同事们假设13号染色体上的单个基因可能促进疾病的发生和/或进展。

作者研究了在人类染色体13-RB1和MIR15A/ mir16 -1上发现的两个遗传位点对疾病起始和进展的影响。RB1和MIR15A/MIR16-1都被考虑肿瘤抑制基因因为它们在调节细胞增殖方面的作用。已知RB1蛋白在包括多发性骨髓瘤在内的许多癌症中是失活的。之前的一项研究表明，MIR15A/MIR16-1的缺失可以促进人类B细胞的增殖，而MIR15A/MIR16-1基因的缺失可以促进人类B细胞的增殖老鼠促进另一种血癌的发展，慢性淋巴细胞白血病．

在这项研究中，作者在野生型小鼠和他们以前患的多发性骨髓瘤转基因小鼠模型中删除了Rb1或miR15a/miR16-1的单个副本。作者发现，删除一个Rb1拷贝并不影响疾病的发生或进展。相比之下，在野生型小鼠中删除一个miR15a/miR16-1拷贝会显著加速M-spike的发展。此外，在患有多发性骨髓瘤的小鼠中，删除一个miR15a/miR16-1拷贝显著增强了疾病的侵袭性，并导致促进细胞增殖的基因表达增加。

作者还分析了多发性骨髓瘤患者的遗传数据集，发现患者肿瘤中MIR15A/MIR16-1拷贝的缺失与小鼠中上调的相同细胞增殖基因的表达增加有关。

Chesi说:“丢失一个MIR15A/MIR16-1基因副本似乎会促进小鼠和患者的肿瘤细胞增殖。”“多年来，我们认为13号染色体的缺失只是肿瘤中其他基因变化的副产物，它不会直接影响疾病的进展。我们现在的研究表明，13号染色体的缺失，特别是MIR15A/MIR16-1的缺失，似乎会改变肿瘤的生物学特性。

Chesi补充说:“然而，在许多MGUS或多发性骨髓瘤病例中，整个13号染色体，而不仅仅是MIR15A/MIR16-1丢失的事实表明，这条染色体上的其他基因也可能对发病机制至关重要。”Chesi特别感兴趣的是研究DIS3，这是另一个位于13号染色体上的基因，在多发性骨髓瘤中经常发生突变。由于缺乏相关的小鼠模型，作者无法评估其在本研究中的贡献。

该研究的一个局限性是，由于小鼠模型的技术限制，不可能仅在骨髓瘤细胞中删除Rb1或miR15a/miR16-1。因此，这些基因所有细胞都被删除了，包括免疫细胞细胞，这可能会导致间接影响疾病进展Chesi解释道。然而，Chesi补充说，来自其他对照实验的结果表明，观察到的结果不太可能是间接的，因为移植肿瘤在野生型和miR15a/ mir16 -1缺失小鼠中的表现相似。

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