基因疗法治疗亨廷顿氏舞蹈症生成新的神经元
亨廷顿氏病(HD)是一种罕见的疾病,其特征是异常舞蹈病运动和造成的杭丁顿蛋白(http)基因突变和神经退行性变的在一个叫纹状体的大脑区域。陈龚博士领导的研究小组前宾州州立大学教授,现在主要在中国济南大学大脑修复中心,已经开发了一个新的基因治疗再生功能新神经元高清的小鼠模型。已经发表在工作自然通讯2020年2月27日。
我们正在开发一系列NeuroD1-based基因疗法重组大脑内部神经胶质细胞直接进入新神经元功能来治疗各种脑部疾病,包括亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏症、中风、肌萎缩性侧索硬化症,和更多,”陈博士说。”,因为每一个神经元在大脑被支持神经胶质细胞,这种直接glia-to-neuron转换技术提供了很大的优势在干细胞移植治疗效率高的本次没有immunorejection担忧,”陈博士说。
陈博士是一个早期的先锋利用大脑内部神经胶质细胞再生功能新神经元overexpressing神经转录因子在小鼠大脑。NeuroD1(神经源性分化1)就是这样的一个因素,促进神经元生成在正常大脑发育。陈的团队曾表明表达的NeuroD1老鼠大脑皮质星形胶质细胞可以直接转换(胶质细胞亚型之一)功能神经元(郭et al。细胞干细胞,2014;陈等人。分子治疗,2019;Zhang et al .,BioRxiv,2018)。最近,陈的集团进一步报道,第一次,这样直接astrocyte-to-neuron转换可以在非人类灵长类动物大脑成功复制(通用电气等。BioRxiv,2019)。
陈的团队曾发现NeuroD1-generated神经元主要glutamatergic神经元,占80%以上的人类大脑中的神经元和大脑活动的主要驱动力。然而,高清gaba ergic变性引起的神经元,这是一种抑制性神经元占超过90%的神经元的纹状体区域。“为了生成gaba ergic神经元,我们和另一个转录因子Dlx2 NeuroD1结合在一起,这是众所周知的,生成gaba ergic神经元在大脑发育早期,并成功地把纹状体星形胶质细胞转化为gaba ergic神经元高清老鼠,”这篇文章的第一作者郑博士说。“重要的是,在这里我们使用了腺相关病毒(AAV)载体,已被FDA批准的作为一个常见的基因治疗载体在许多临床试验,开发一种新型基因疗法治疗高清的,”Wu博士强调AAV基因治疗的方法。
在这个高清老鼠研究,陈博士及其同事报告说,80%的AAV-infected纹状体星形胶质细胞直接转化为gaba ergic神经元和剩下的星形胶质细胞可以增殖,以补充自己。基本上所有的新生成的神经元电生理功能,与其他神经元形成突触连接。他们进一步表明,新生成的神经元轴突到正确的目标区域可以项目,这表明他们已经融入全球大脑电路。“最令人兴奋的发现这个高清研究是重要的运动功能恢复和显著的延长寿命的基因therapy-treated高清老鼠,”陈说。
我们的再生基因治疗方法不同与传统的基因治疗通常旨在突变基因通过纠正基因突变或减少变异基因产品,如减少mHtt聚集在HD患者中,”陈博士说。“显然,减少mHtt聚集在早期可能减缓疾病进展但不能重新生成新的神经元对晚期病人。理想的方法可能将我们neuroregenerative方法一起生成健康的新基因修正技术神经元在未来的研究中,”Chen博士总结道。
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