瘤内异质性可能是负责在小细胞肺癌患者化疗抵抗
小细胞肺癌(SCLC)占14%的肺癌和往往是快速抵抗化疗,导致可怜的临床结果。治疗几十年来几乎没有变化,但在德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心发现,化疗导致增加异质性肿瘤,导致多重耐药机制的演变。
领导的研究小组,劳伦Averett拜尔斯,医学博士,胸/头部和颈部医疗肿瘤学副教授,在今天发表了他们的发现自然癌症。早期的研究结果已经发表在美国癌症研究协会年度会议上2018年的芝加哥。
“很少有治疗的进步在过去的30年里,和以铂为基础的化疗仍然是标准的支柱。结果,五年存活率不到7%在所有阶段,”拜尔说。“大多数患者最初铂化疗反应良好,但在几个月内复发。没有高效的二线治疗的时候肿瘤反复出现。”
研究小组发现,在治疗后,SCLC肿瘤迅速发展。在治疗之前,SCLC在很大程度上是同质的,相同类型的细胞发现在整个肿瘤。在数周内个月的治疗,许多新的和不同类型的细胞出现;这种多样性在肿瘤瘤内异质性。
“因为你最终的癌症有多个耐药机制开启同时在不同的细胞,癌症变得更难治疗,”拜尔说。“一些抗细胞可能通过一种机制或通路,和其他细胞可能通过不同的耐药。治疗针对一种类型的抵抗只会杀死癌细胞的一个子集。”
一个新颖的方法
一个挑战学习为什么和如何SCLC药物抗性发生是由于活检或手术不需要确认为大多数患者癌症的复发。这使得调查人员很少有SCLC样本进行基因组和生物标志物分析耐药肿瘤。
克服缺乏经常性SCLC的样本,团队由隔离循环开发新颖的疾病模型肿瘤细胞(ctc)从一个简单的抽血。细胞,把老鼠的皮肤下,开发肿瘤病人从他们的代表。这些SCLC模型,称为循环肿瘤细胞衍生异种移植(CDX)是独一无二的每个病人,并提供一个机会来评估治疗对治疗的反应,以及治疗后可能发生的改变。
研究者进行单细胞CDX 14日RNA序列模型来识别单个细胞之间的基因表达差异从chemotherapy-sensitive CDX肿瘤相比,仍然抵抗。他们还进行单细胞测序直接循环肿瘤细胞从一个检索病人治疗前,治疗期间和之后复发。
“据我们所知,这是第一次在实体肿瘤,这种类型的方法直接用于病人血液样本与RNA序列分析个体的循环肿瘤细胞,”拜尔说。“我们着眼于肿瘤模型从相同的病人在单细胞水平治疗前后,我们看到相同的循环肿瘤细胞细胞多样性从病人。”
临床意义和未来的研究
拜耳的实验室开始学习SCLC进化和发展的原因是什么瘤内异质性进化是否可以停止或预防的。临床上,他们希望调查咄咄逼人的早期治疗方法带来新的药物治疗的患者在维护阶段,在癌症之前回来。目前,大多数为SCLC临床试验登记患者肿瘤复发后,已成为chemoresistant。
“如果你看看很多可用的治疗复发小细胞肺癌很少数的病人,你看到任何反应研究也许可以解释为什么,”拜尔说。“下一步是设计试验,得到药物病人前,前癌症有机会发展和变得更复杂,更难治疗。”
