新机制参与衰老调节炎症，免疫治疗的反应

威斯塔研究所的科学家们发现了一种新的途径，可以检测细胞质中的DNA，并引发炎症和细胞衰老。这一途径可能在衰老诱导化疗过程中被调节，以影响癌细胞对检查点抑制剂的反应。研究结果于自然通讯．

细胞衰老是一种天然的肿瘤抑制机制，可以稳定地阻止受损细胞或癌前细胞的增殖。衰老细胞还代表炎症和免疫反应的触发器，因为它们产生一系列炎症分子，统称为衰老相关分泌表型(SASP)。

“我们发现了介导衰老反应并激活SASP的重要步骤，从而发现了一种参与免疫治疗反应的新型分子途径，”首席研究员、威斯塔研究所癌症中心副主任、基因表达与调控项目教授和联合项目负责人Rugang Zhang博士说。“我们认为，这一途径可能是针对调节癌症疗法的衰老诱导效应，并影响衰老癌细胞对免疫疗法的反应。”

那些暴露在各种压力源下并遭受了大量DNA损伤的细胞，例如在化疗期间，会将DNA片段从细胞核运输到细胞质，作为一种信号，表明有些事情出了问题。cGMP-AMP合酶(cGAS)感知胞质DNA，并通过触发一系列细胞事件激活衰老和免疫，这些事件最终产生SASP。cGAS是如何感知DNA的尚不清楚。

为了研究这一点，张教授的实验室将重点放在了附在细胞质DNA上的蛋白质上衰老细胞并确定拓扑异构酶1 (TOP1)是cGAS和DNA之间缺失的环节。TOP1是一种酶，可以解开DNA螺旋，促进其复制和转录到RNA。它能够附着在DNA上，形成一种被称为TOP1cc的强DNA- top1复合体。根据这项新研究，TOP1还与细胞质DNA和cGAS相互作用，连接两者，促进cGAS的DNA感知活性。

重要的是，研究人员还发现，HMGB2是一种调节染色质结构并在基因表达水平上编排SASP的蛋白质，它通过稳定DNA结合形式TOP1cc来增强TOP1与DNA的相互作用，是衰老和SASP所必需的。

作者进一步证实，在小鼠模型中，HMGB2- top1cc - cgas通路对免疫检查点封锁疗法的抗肿瘤作用至关重要，因为HMGB2的敲除减弱了对抗pd - l1治疗的反应。用稳定TOP1cc-DNA结合并模拟HMGB2的TOP1抑制剂治疗肿瘤可以恢复治疗反应并增加生存期。

“TOP1抑制剂被临床用于癌症治疗，”该研究的第一作者、张实验室博士后研究员赵博博士说。“我们认为，它们可能有额外的应用，可以使肿瘤对免疫疗法敏感，特别是针对癌症细胞在化疗或放疗等疗法的作用下，它们会衰老。”

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