研究发现自身免疫疾病的根源在于流氓细胞

有超过100种不同的自身免疫疾病。但它们的共同之处在于，它们来自于个体自身的细胞——一种罕见而神秘的免疫细胞，这些细胞不是针对外部病毒和细菌，而是针对人体自身健康的器官和组织。

由加文医学研究所(Garvan Institute of Medical Research)的研究人员领导的研究小组首次精确定位了导致自身免疫的单bob88体育平台登录个细胞疾病从病人样本中提取。他们还发现了这些细胞是如何通过避开通常阻止免疫细胞针对人体自身组织的检查点而“横行”的。

这一发现可能对自身免疫性疾病的诊断和治疗具有重大意义，澳大利亚每8个人中就有1人患有这种疾病。

“目前对自身免疫性疾病的治疗只针对症状，而不是原因。为了制定更有针对性的治疗方法来解决疾病的发展和进展，我们首先需要了解原因，”该论文的共同高级作者、加文研究所执行主任兼新南威尔士大学悉尼细胞基因组学未来研究所所长Chris Goodnow教授说。

“我们已经开发出一种技术，使我们能够直接观察导致自身免疫性疾病的细胞——就像我们第一次通过一个新的显微镜镜头观察一样，比以往任何时候都更了解自身免疫性疾病。”

该研究结果发表在该杂志上细胞今天，都是有远见的希望研究项目的一部分。

追踪自身免疫性疾病的起源

因为“流氓”免疫细胞在血液样本中非常罕见——不到400个细胞中就有一个——研究它们一直是一个挑战。这篇论文的第一作者曼迪普·辛格(Mandeep Singh)博士说，迄今为止的分析充其量只能揭示患者样本中大量混合细胞的“平均值”。

“利用细胞基因组学，我们开发了一种方法来‘放大’人体中的这些致病免疫细胞血液样本四名患有冷球蛋白血症性血管炎(一种严重的血管炎症)的患者，”辛格博士说。

通过首先分离单个细胞然后分离出它们的遗传物质，研究人员分离出产生“类风湿因子”的免疫细胞。类风湿因子是一种针对身体健康组织的抗体蛋白质，与最常见的自身免疫性疾病有关，包括类风湿关节炎。

一旦分离出来，研究人员就会分析每个“流氓”细胞的DNA和信使RNA，扫描基因组中超过100万个位置，以确定可能是疾病根源的DNA变异。

自身免疫性疾病的进化

通过他们的分析，研究人员发现血管炎患者的致病免疫细胞在产生破坏性的类风湿因子之前已经积累了许多突变。

“我们第一次发现了自身免疫性疾病根源细胞的逐步遗传变化，追踪了正常免疫细胞如何发展成致病细胞的‘进化树’，”加文研究所风湿病和自身免疫组负责人、联合资深作者乔安妮·里德博士说。

值得注意的是，研究人员发现，在这些流氓细胞中发生的第一批基因突变已知会导致淋巴瘤(癌变的免疫细胞)。

古德诺教授解释说:“我们发现了‘淋巴瘤驱动突变’，包括CARD11基因的一个变体，它允许流氓免疫细胞逃避免疫耐受检查点，并无限制地繁殖。”古德诺教授在2007年首次假设致病的自身免疫细胞使用这种癌症策略。

此外，研究人员发现，具有淋巴瘤驱动突变的细胞积累了进一步的突变，导致它们产生的类风湿因子在较低的温度下聚集或“聚集在一起”。

“这解释了患者的冷球蛋白血症性血管炎，这是一种严重的疾病，在一些患有Sjögren综合征、系统性狼疮、类风湿关节炎或丙型肝炎病毒感染的人身上发展。在这些个体中，血液中的类风湿因子在靠近皮肤的较冷温度下聚集，也在肾脏、神经和其他器官中聚集，这会损害血管，通常很难治疗，”Reed医生说。

个性化诊断和治疗的新希望

研究结果不仅揭示了自身免疫性疾病的根本原因——以如此高的分辨率识别和调查特定免疫细胞的能力，为未来针对所有病因的治疗提供了巨大的潜力自身免疫性疾病．

“在我们的研究中，我们发现了标记自身免疫性疾病早期阶段的特定突变。如果我们能在这些阶段诊断患者，就有可能将我们对这些突变的了解与新的靶向治疗淋巴瘤的方法结合起来，以干预疾病进展或跟踪患者对治疗的反应情况，”Reed博士说。

研究人员目前正在计划后续研究，以调查自身免疫突变细胞在一系列其他疾病中，包括狼疮，乳糜泻和1型糖尿病。

“找出这些流氓免疫细胞是我们研究自身免疫性疾病的重要一步，而且至关重要的是，这是找到将它们从体内完全清除的方法的第一步，”古德诺教授说。