针对叛变免疫细胞治疗癌症
路德维希癌症研究所的一项研究已经确定了一种机制,通过这种机制,抑制免疫反应的调节性T细胞适应其代谢,在肿瘤的恶劣微环境中茁壮成长。研究发现,这种机制只由调节性T细胞(T海军学校规则),它们存在于肿瘤中,可以被破坏以选择性地靶向这种T海军学校规则并提高癌症免疫疗法的效果。
人们早就知道T海军学校规则发现于肿瘤中癌症细胞免疫攻击,所以对抗T海军学校规则将是癌症免疫治疗的重要策略,”路德维希癌症研究所洛桑分会副会员、该研究的负责人何平志说。“但这种干预的一个主要障碍是,对Treg活性的系统性抑制会导致严重的自身免疫反应。我们已经发现了一种潜在的方法来克服这个问题,一种选择性地针对T海军学校规则因此可以预防这种不良反应。”
T海军学校规则在健康组织中发挥关键作用,预防自身免疫性疾病,帮助伤口愈合。但是,当招募到肿瘤时,T海军学校规则也会阻碍抗癌免疫反应和免疫治疗。目前的研究发表在自然免疫学,发现了一种驱动肿瘤内T细胞代谢适应的蛋白质海军学校规则.研究人员在黑色素瘤小鼠模型中显示,用抗体靶向这种蛋白质可以显著提高免疫治疗的疗效,而不会引起自身免疫副作用。
肿瘤的核心通常是酸性的,缺乏氧气和重要的营养物质,这迫使常驻细胞适应它们的新陈代谢以生存。何鸿燊和研究生王海平怀疑,这些适应性可能也揭示了瘤内T病毒特有的脆弱性海军学校规则.为了找到这些漏洞,他们分析了几年前路德维希MSK实验室主任亚历山大·鲁登斯基(Alexander Rudensky)编制的乳腺肿瘤和血液中Treg基因表达的数据集。
他们发现这些和其他肿瘤内T海军学校规则表达了高水平的与脂质吸收和代谢有关的基因,尤其是CD36,一种与脂质输入有关的受体。T的分析海军学校规则路德维希纪念斯隆凯特琳(MSK)的研究人员Taha Merghoub和Jedd Wolchok对人类黑色素瘤患者的研究也得出了类似的结果。
目的探讨CD36在肿瘤内T海军学校规则在美国,研究人员培育出只在Treg细胞中缺乏CD36基因的小鼠,并将它们植入黑色素瘤。“我们发现肿瘤在cd36缺失的小鼠中,负担降低了,”Wang说,“T海军学校规则仅在肿瘤内下降,在小鼠的其他健康组织中没有下降。”
肿瘤内T细胞CD36缺失海军学校规则一种被称为细胞凋亡的细胞自杀形式,是由线粒体(细胞的动力发电机)的健康和数量下降所驱动的。进一步的研究表明,CD36促进PPARβ的活性,PPARβ是线粒体起源和功能所必需的蛋白质。
用CD36抗体治疗患有黑素瘤的小鼠导致瘤内T细胞下降海军学校规则这在基因相同的对照组小鼠中没有发现。当这种抗体与一种被称为PD-1阻断剂的免疫疗法结合时,这种疗法会刺激T细胞攻击癌症细胞,肿瘤生长显著减缓,延长了小鼠的生存期。“通过用抗体靶向CD36,我们不仅给瘤内T细胞带来麻烦海军学校规则我们也给肿瘤维持免疫抑制微环境和阻碍免疫治疗的能力带来了麻烦,”Ho说。
Ho的实验室目前正在努力将这些发现转化为一种潜在的癌症治疗方法,同时探索如何将cd36靶向与其他干预措施结合起来,更广泛地禁用T细胞海军学校规则选择性地在肿瘤内。他们还在探索其他类型的实体肿瘤携带T海军学校规则它们依赖CD36存活。
进一步探索