冷冻电子显微镜观察到的离子通道的球链失活

离子通道允许钾离子和钠离子进出细胞，对中枢神经系统的神经元“放电”以及大脑和心脏功能至关重要。根据威尔康奈尔医学院的科学家们领导的一项新研究，这些通道使用一种“球和链”机制来帮助调节离子流动。

这项研究发表于2020年3月18日自然证实了一个长期存在的关于离子通道的假设，代表了对大多数起作用的基本生物过程的理解的一个关键进展细胞．

利用电子显微镜技术直接成像球链机制，也可以为设计靶向改善离子的药物提供一个新的角度通道函数。离子通道异常与一系列疾病有关，包括癫痫、心律失常、精神分裂症和糖尿病。

“自20世纪70年代以来，科学家们一直试图获得这种机制的原子尺度图像，现在我们终于有了它，它可以成为一个重要的药物靶点，”韦尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学副教授、资深作者Crina Nimigean博士说。

许多类型的离子通道，包括神经元信号和心脏跳动所必需的离子通道，会在物理上打开，当施加某种刺激时，允许离子流进出细胞。然而，为了以足够高的频率开关离子流，以满足神经元、心肌细胞和其他细胞类型的需求，一些离子通道需要一个额外的动态机制来阻止离子流动——即使刺激仍然存在，通道结构原则上处于“开放”状态。

自1973年以来，该领域的研究人员根据生物化学实验就怀疑，这种动态机制类似于浴缸塞子上的链条，或“球和链”结构。但是直接用原子尺度的成像方法来证实这一点是一个巨大的挑战。这主要是由于这些通道在哺乳动物中的复杂性和重建它们的难度，在一个类似细胞膜的环境中，它们通常连接到其他细胞膜成分。

尼米根博士说:“没有人确切地知道这个过程到底是怎样的——这个‘球’是堵塞了通道的开口，还是真的进入并堵塞了毛孔，或者是间接地改变了通道的构象?”

她和她的同事们能够通过成像来克服这一挑战钾Methanobacterium热自养菌的离子通道，这是一种在深海地热喷口发现的类似细菌的物种。已知它的“MthK”通道在结构上与哺乳动物的“BK”钾通道相似，而“BK”钾通道对神经元和其他许多细胞的正常功能至关重要细胞类型-然而，MthK有一些简化的关键，使它更容易想象。

低温电子显微镜(cryo-EM)可以反射物体上的电子而不是光，从而获得物体的原子分辨率图像。科学家们利用低温电子显微镜获得了MthK通道在钙离子开关打开和开关关闭时的图片。图片显示，即使MthK通道处于钙激活的“开放”状态，离子流动的通道也会被插入通道结构孔隙中的柔性元件堵塞。

科学家证实了这种堵塞机制的功能，他们发现，当“球和链”基因被删除时，钾离子通过钙激活的MthK通道的流动不再被调节。

尼米根博士和她的同事们现在正计划探索这是如何发生的机制可能是针对治疗的。

“人类细胞中不同种类的钾离子通道在通道结构上非常相似。因此，一种阻断特定钾通道的药物往往会影响其他钾通道，从而可能产生许多不必要的副作用，”她说。“然而，了解并瞄准我们能够成像的这种球链结构，可以让我们以更特异性的治疗方式调节钾离子通道。”

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