嵌合体为研究小鼠的儿童期癌症提供了一种新方法
在新文件中在3月5日发表的杂志中细胞干细胞，白头研究所成员Rudolph Jaenisch的实验室的研究人员介绍了一种使用嵌合体 - 在这种情况下使用嵌合体模拟小鼠人类神经母细胞瘤肿瘤的新方法 - 已被修饰的小鼠在其神经系统的部分中具有人体细胞。“这可以作为一种独特的模型，您可以用来研究人类肿瘤内免疫细胞的动态，”Jaenisch的实验室的博士和纸张第一个作者Malkiel Cohen说。
神经母细胞瘤是一种难以预测的儿童癌症形式，每年会影响美国约800名幼儿。神经母细胞瘤肿瘤经常发生在交感神经系统的部分中，包括与脊髓和肾上腺髓质平行的神经，产生肾上腺素如肾上腺素等腺体的一部分。神经母细胞瘤的难以难以研究，主要是因为其不同的行为：肿瘤经常在婴儿中自发缩小，而在幼儿中，他们是高度侵略性的并且经常致命。“胎儿生活中播种的癌症种子，”哈佛医学院和神经母细胞瘤研究员和医生在Dana-Farber癌症研究所和波士顿儿童医院的小儿科副教授bob电竞和本文的共同高级作者。“出于明显的原因，您无法真正研究人类这些肿瘤的发展。”
到目前为止，研究人员也没有许多现实的方法可以在动物模型中研究这些肿瘤。他们可以创造转基因小鼠患有癌症的基因，但由此产生的肿瘤是小鼠肿瘤，而不是人类的肿瘤，并且具有一些关键差异。另一种涉及服用人类的方法肿瘤这一过程被称为异种移植，但它只在免疫系统受损的小鼠中起作用，不允许研究人员研究肿瘤最初是如何形成的，以及它们如何与功能完整的免疫系统相互作用。“这是我们认为新模型完美契合的地方，”斯蒂芬·斯普朗格博士说，他是麻省理工学院(MIT)和麻省理工学院科赫综合癌症研究所的生物学助理教授，也是这篇论文的合著者。
人类小鼠嵌合体已经过去用于研究阿尔茨海默病和脑发展。Jaenisch，谁也是麻省理工学院生物学教授，他的实验室已经在多年工作，以创造与神经嵴中的人类细胞的嵌合小鼠 - 那种继续形成交感神经系统的部分的培养细胞 - 和在2016年出版了他们的调查结果。“在这项研究中，我们希望使用这些小鼠与人类神经嵴细胞一起研究神经母细胞瘤的肿瘤如何形成和反应免疫系统攻击，”Jaenisch说。
为了在麻省理工学院的科赫研究所和Dana-Farber癌症研究所创造这些嵌合小鼠，科恩和共同院长首次设计的人多能干细胞，以表达众所周知的两种基因在神经母细胞瘤，肌细胞和突变的ALK中，并改性它们使它们成为神经嵴细胞，来自其中的人神经细胞母细胞瘤。可以通过加入抗生素加入抗生素来打开和关闭该基因。他们还将基因插入EGFP，最初从水母中分离出明亮的发光荧光蛋白。这将使团队能够判断细胞是否通过小鼠的尸体正确散布，并会导致源自这些肿瘤人体细胞在荧光灯下发光。
研究人员用这些细胞注入小鼠胚胎，并随着细胞增殖和人组织悄然进入微小小鼠的显影外周神经系统的过程中观察到胚胎发育过程中。为了激活两种癌症的基因，研究人员将怀孕的小鼠的小鼠水与强霉素一起飙升，在未来几天内，在幼鼠诞生后的几周和几个月 - 研究人员检查了嵌合体是看肿瘤是否会看到肿瘤出现。
在接下来的15个月里，14%的小鼠发生了肿瘤——198只小鼠中有29只。肿瘤大多出现在腹腔后面靠近脊髓神经的地方，尽管有一只老鼠的肾上腺出现了肿瘤。这两个部位是人类儿童发展成神经细胞瘤的常见部位。研究人员对这些肿瘤进行了取样，发现它们含有发光的eGFP蛋白，这证实了它们是人类起源的。
当研究小组检查癌细胞的生长模式时，他们发现肿瘤与人类成神经细胞瘤非常相似:它们含有人类肿瘤典型的细胞标记物，有些生长成典型的玫瑰花结状——这种特征在通过异种移植植入免疫缺陷小鼠的肿瘤中并不常见。
研究人员在嵌合小鼠中成功地诱导了神经母细胞瘤肿瘤，借此机会检查免疫细胞和肿瘤之间的沟通 - 以及肿瘤如何灭绝抗癌的破坏免疫细胞被称为T细胞。使人类神经细胞瘤和许多其他癌症的一个因素是它们复杂的策略，以避免被T细胞破坏。“癌症欺骗免疫系统，”科恩说。通过激活排出T细胞的化学信号，肿瘤有效地削弱了它们的攻击。Cohen发现嵌合小鼠中的肿瘤，使用类似的方法对人类神经细胞瘤来逃避免疫应答。
科恩和其他人计划测试新系统的潜力，用于建模黑色素瘤等其他癌症，并使用它来调查潜在治疗方法神经母细胞瘤病人。“下一步显然是研究如何治疗这些肿瘤将允许这些嵌合老鼠治愈，”他说。“这是一个模型，它将使我们不仅能够解决如何摆脱肿瘤，而且修复免疫系统和恢复那些筋疲力尽的T细胞，让他们反击并耗尽肿瘤。“
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