关于为什么一些转移性前列腺癌对enzalutamide没有反应的新线索

在过去的十年中，enzalutamide和类似的药物已经导致了显著的肿瘤控制和增加了转移性前列腺癌患者的生存时间，尽管治疗降低了男性激素水平。

然而，大约三分之一的晚期癌症，对像enzalutamide但他们为什么不回应还不清楚。

现在，一项多机构的临床试验对这些无反应的肿瘤有了新的认识——指向独特的分子特征，这些特征可能被新的治疗方法瞄准。研究结果发表在美国国家科学院院刊．

该研究发现，在非应答性癌症中活跃的许多途径与“茎性”有关——这意味着癌症更原始、更灵活、更有适应性，更有可能产生对治疗的耐药性。

该试验由医学博士乔希·阿勒卡尔领导，他领导了前列腺癌以及密歇根大学罗格尔癌症中心的泌尿生殖医学肿瘤科。这项研究是在Alumkal以前的机构俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所(Oregon Health & Science University Knight Cancer Institute)以及加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)进行的。

加州大学洛杉矶分校的研究人员和“站起来对抗癌症基金会/前列腺癌基金会西海岸前列腺癌梦之队”的其他成员也是这项研究的主要贡献者。

“当前列腺癌转移时，我们治疗前列腺癌的主要方法是使用药物阉割，或雄激素剥夺疗法，通过干扰男性激素，前列腺癌的燃料，”Alumkal说。

像enzalutamide这样的药物，通过进一步切断燃料供应和阻断雄激素受体(在前列腺癌细胞中扮演引擎的角色)，其作用超越了医学去势。

“不幸的是，大量的肿瘤对这种治疗没有反应，”Alumkal说。“我们的试验表明，在对enzalutamide没有反应的患者的肿瘤中，这个引擎似乎燃烧得不那么强烈，这表明其他未知因素是重要的。”

2期临床试验的主要目标是比较接受enzalutamide治疗后持续生长的肿瘤与未接受enzalutamide治疗的肿瘤的分子蓝图。

这项试验招募了36名患有转移性去势抵抗的男性前列腺癌．在患者开始每日使用enzalutamide治疗之前，对转移病灶进行了活检。

病人的癌症如果他的前列腺特异性抗原水平(psa)是肿瘤12周后，活动量至少下降了50%。

“这是一个有用的测量，因为患者的PSA水平没有下降50%，他们的癌症再次开始生长的时间明显更短，总体生存率更低，”Alumkal指出。

对活检样本进行DNA和RNA测序，以确定其活性与治疗耐药性相对应的基因和通路。

最终，通过检查肿瘤和非肿瘤之间不同的基因开启和关闭，Alumkal的团队发现了低雄性激素受体非应答性肿瘤的活性和高干性。

有了这些知识，该试验现在为研究扰乱该计划的方法铺平了道路，Alumkal说。

具体来说，Alumkal的团队计划在实验室中测试药物，这些药物目前正处于临床前测试、临床测试或批准用于其他癌症，这些癌症预计会阻断他们的临床试验中涉及的干细胞途径。他们计划专注于精确反映对enzalutamide没有反应的病人肿瘤生物学的肿瘤模型。

“寻找克服enzalutamide耐药性的治疗方法是未满足医疗需求的一个关键领域，”Alumkal补充说。

他说:“我们的临床试验为为什么enzalutamide可能不能很好地控制某些前列腺癌提供了新的线索，并为测试药物提供了新的路线图，否则我们不会认为是相关的。”“最终，我们希望找到能够阻止这种耐药性项目的药物，这样我们就可以开发新的药物临床试验这主要是针对那些肿瘤对enzalutamide和类似药物具有固有耐药性的患者。”

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