胰腺癌细胞劫持基本细胞机制以逃避免疫治疗

纽约大学格罗斯曼医学院的一项新研究发现，胰腺癌细胞利用正常的废物清除过程在其表面隐藏标签，否则免疫系统就会破坏它们。在线发布于4月22日自然这项研究结果有助于回答一个长期存在的问题:为什么胰腺癌对免疫疗法如此有抵抗力?免疫疗法利用人体自身的免疫防御来对抗癌症。

这项工作主要集中在主要组织相容性复合体1类(MHC-I)上，这是一组在细胞表面显示特定蛋白质片段的蛋白质。T细胞免疫系统的免疫系统会忽略带有MHC-I的细胞，这些细胞显示出每个人细胞特有的“自我”标签，但会识别并攻击带有奇怪标签的细胞，比如那些被病毒感染的细胞上的标签，在某些情况下，还有那些已经癌变的细胞上的标签。

由纽约大学朗格尼放射肿瘤科和珀尔马特癌症中心以及加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员领导的这项新研究发现，在胰腺癌在美国，MHC-I被拉入癌细胞内被称为囊泡的隔间，并通过自噬降解，自噬是一个回收受损细胞成分的正常过程。通过去除MHC-I标签，自噬使癌细胞避免被肿瘤细胞注意到免疫系统研究人员说，这使他们对免疫疗法产生了抗药性。

“我们的研究结果表明，通过基因或药物阻断自噬，可以增强胰腺癌细胞表面MHC-I的表达，”高级研究合著者Alec Kimmelman医学博士说，他是纽约大学朗格尼放射肿瘤学系的Anita Steckler和Joseph Steckler教授。

“这种在免疫逃避中的新发现增加了越来越多的证据，支持在胰腺癌和其他癌症中靶向自噬途径，”Kimmelman博士补充道，他也是Perlmutter癌症中心的高级领导。例如，基梅尔曼实验室之前的研究发现，胰腺癌细胞也会利用自噬来提供降解的细胞成分，作为恶性细胞生长的燃料。

胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌形式，是一种使用检查点抑制剂的免疫疗法在很大程度上无效的癌症类型。Kimmelman博士说，虽然这种疗法对某些癌症无效的原因很复杂，但基因变化(突变)导致肿瘤细胞表面MHC-I缺失已被假设为其中一个原因。然而，PDAC肿瘤没有这些突变，这表明其他机制在起作用。

Kimmelman博士和UCSF的高级研究合著者Rushika Perera博士独立确定，MHC-I的很大一部分不再存在于胰腺癌细胞的表面，而是在细胞内被发现。然后，这两个实验室合作证明了一种名为NBR1的自噬蛋白附着在MHC-I上，使其被运输到自噬体，然后被运输到溶酶体，在那里它像细胞废物一样被分解。

在患有胰腺癌的小鼠身上进行的实验表明，用遗传方法或抗疟疾药物氯喹来阻止自噬会导致肿瘤细胞表面MHC-I分子的增加。氯喹及其衍生物羟氯喹(后者正在被测试作为治疗2019年冠状病毒疾病(COVID-19)的可能疗法)已知通过相同机制抑制自噬。作者还在小鼠研究中发现，与单独使用免疫疗法相比，氯喹联合两种检查点抑制剂显著增加了肿瘤反应。

研究人员还研究了来自非小细胞肺癌的肿瘤细胞系，发现MHC-I在这些肿瘤的一小部分中也是自噬降解的目标。这一发现表明，在胰腺中发现MHC-I内化引起的免疫治疗耐药性癌症细胞也可能对其他类型的癌症起作用。

患者的临床试验胰腺癌症已经证明羟氯喹与标准化疗结合，会增加病人对化疗的反应。新的发现表明羟氯喹也可以提高免疫治疗的有效性。Kimmelman博士警告说，虽然这种组合很有希望，但在进行临床测试之前还需要进一步研究。

“我们工作的下一步将是开始研究，寻求将这些发现转化为患者，”联合主要研究作者Keisuke Yamamoto博士说，他是Kimmelman博士实验室的博士后研究员。“我们的目标是了解如何将化疗与羟氯喹和免疫疗法进行排序，以及确定更有可能产生反应的患者亚组的标记。”