解决米切尔病的难题

当患有令人费解的疾病网络中患有令人费解的神经系统症状的患者时，由Hugo J. Bellen博士领导的研究人员坐落在解决神秘之中。患者呈现出未识别的晚期神经退行性疾病。该团队称为这种新的综合症“米切尔病”，参考第一个患者被诊断出这种疾病，并寻求遗传基础。

“在比较患者和他的父母的DNA时，该团队鉴定了患者的突变，其在ACOX1蛋白中导致单一氨基酸取代（N237S）。该变化仅在患者中观察，并不存在他父母的DNA，表明患者在德克萨斯儿童医院的Jan和Dandan神经学研究院贝勒医学院教授Bellen教授Bellen表示，患者患有德诺维或新的，或新的突变。Howard Hughes医学院调查员。“借助在线基因匹配工具Genematcher，我们发现另外两个患者在ACOX1基因中具有相同的新突变。”

所有三名患者，谁在时间为3至12岁疾病发病，具有非常相似的临床特征，包括外周神经的退化，导致流动性和听力丧失。三个人具有相同的基因变体，清楚地表明ACOX1功能障碍可能是症状的原因。

医疗神秘

发现ACOX1突变与Mitchell疾病有关的发现最初令人困惑的研究人员。当时婴儿文献中唯一已知的ACOX1相关疾病在婴儿期前介绍，癫痫发作，严重认知下降，神经炎症和血浆中非常长链脂肪酸的积累，更重要的是引起的缺乏ACOX1蛋白 - 这三名患者都是如此。

“大脑具有大量的脂质，这对于神经系统的适当功能至关重要。脑和外周神经系统中脂质的异常分解与几种神经变性疾病有关，”Bellen说。

基因ACOX1参与脂质分解。它产生一种称为酰基-CoA氧化酶1的酶，其引发一系列反应，该一系列反应在于称为过氧缺血剂的小细胞内细胞器中分解的非常长链脂肪酸。

水果苍蝇有助于解决医疗神秘

为了解决这个难题，Bellen团队转向果蝇。首席作者Hyunglok Chung的第一个惊人的发现是，ACOX1蛋白对胶质胶质的维持是丰富的，并且对支持神经元的细胞来说是至关重要的。这种情况下发现了过氧化血剂在胶质细胞中的先前未知作用，并为进一步实验铺平了途径。

要了解ACOX1变体如何影响胶质胶的功能，它们产生了两个突变蝇线，第一个缺少ACOX1基因的拷贝和第二种拷贝，携带米氏疾病中的一种ACOX1基因中的替代突变（N237s）耐心。

“缺乏ACOX1的苍蝇模仿了人类的ACOX1缺乏的症状，包括高含量的非常长的链脂肪酸水平以及巨大的胶虫和神经元的剧烈丧失，神经元功能逐渐受损。当我们减少了长链的合成时- 通过施用药物苯溴纤维，在这些苍蝇中，观察到寿命，视觉，电机协调和神经元功能的显着改善，暗示了这些脂质的水平和它们在峡谷中的过度积累作为重要贡献者，“博士后的家伙在Bellen实验室。

“这是卓越的Bezafbribrate如何抑制ACOX1缺乏的症状，为这种情况提出了一种新的治疗大道，”Bellen说。

与ACOX1的丧失相比，ACOX1基因中的单个氨基酸取代（N237S）引入过度活性ACOX1蛋白。通常，通过ACOX1的酶促作用分解非常长的链脂肪酸，产生少量高反应性氧物质，但胶质细胞迅速中和它们。然而，在米切尔的疾病中，过度活性ACOX1产生大量的毒性反应性氧物种，导致胶质胶质胶质和邻近神经元的破坏。

由于过度活性ACOX1引起的有害作用与抗氧化N-乙酰半胱氨酸酰胺（NaCA）有效地反转。然而，Naca没有抑制缺乏ACOX1的苍蝇中的致死性或毒性作用，这是一种明确的指示，两种疾病通过完全不同的途径起作用，需要用两种不同的治疗策略治疗。

“这项研究是如何将UDN独特的团队科学方法与果蝇遗传的力量结合的主要例子是促进稀有疾病研究中的快速和现象的进展。我们携带患者在未在未描述的病症，揭开新疾病并找到明确的病例贝伦表示，我们对揭开这些新疾病的原因并迅速识别和考验有前途的新治疗方案，我们取得了重大进展。““我们在过去三年内成功鉴定了超过25个疾病的基因 - 这项任务通常需要多年。”

这项研究显示在期刊上神经元。

---

---