SARS-CoV-2如何进入呼吸组织，以及它如何利用我们的防御系统
是什么让COVID-19背后的SARS-CoV-2成为如此大的威胁?波士顿儿童医院的Jose ordova - montanes博士和麻省理工学院的Alex K. Shalek博士领导的一项新研究确定了病毒感染的可能细胞类型。出乎意料的是，它还表明，人体对病毒感染的主要防御之一实际上可能有助于病毒感染这些细胞。研究结果于4月21日发表在该杂志上细胞．
研究人员说，这项经同行评审的研究以预印本的形式发表，将有助于集中力量了解SARS-COV-2在体内的作用，为什么有些人更容易受影响，以及如何最好地寻找治疗方法。
多种研究模型
当中国出现新型冠状病毒的消息时，奥多瓦斯-蒙塔尼斯和沙莱克已经在研究整个人类呼吸系统和肠道的不同细胞类型。他们还从灵长类动物和老鼠身上收集了数据。
今年2月，他们开始深入研究这些数据。
“我们开始观察来自鼻腔、肺和肠道等组织的细胞，根据报告的症状和感染部位病毒已经被检测到，”奥多瓦斯-蒙塔内斯说。“我们希望在我们的整个研究模型范围内提供尽可能最好的信息。”
COVID-19-susceptible细胞
最近的研究发现，SARS- cov -2——与引起SARS大流行的SARS- cov密切相关——使用一种名为ACE2的受体进入人类细胞在一种叫做TMPRSS2的酶的帮助下。这让奥多瓦-蒙塔尼斯和沙莱克及其同事提出了一个简单的问题:在呼吸和肠道组织中，哪些细胞同时表达ACE2和TMPRSS2?
为了解决这个问题，研究小组转向了单细胞RNA测序，该测序可以确定大约2万个基因中哪些在单个细胞中是“开启”的。他们发现，在人类呼吸和肠道细胞中，只有很小一部分(通常远低于10%)同时产生ACE2和TMPRSS2。这些细胞分为三种类型:鼻子里分泌粘液的杯状细胞;被称为II型肺细胞的肺细胞有助于维持肺泡(吸入氧气的囊);一种所谓的肠细胞排列在小肠上，参与营养吸收。
对非人类灵长类动物的取样显示了类似的易感细胞模式。
“许多现有的呼吸细胞系可能不包含细胞类型的完整组合，可能会错过相关的类型，”奥多瓦斯-蒙塔内斯指出。“一旦你了解哪些细胞被感染了，你就可以开始问，‘这些细胞是如何工作的?“这些细胞中是否有对病毒生命周期至关重要的东西?”有了更精细的细胞模型，我们可以进行更好的筛选，以发现现有的药物针对这种生物学，为进入小鼠或小鼠体内提供一个垫脚石非人灵长类动物．"
干扰素:有益还是有害?
但这项研究的第二个发现最引起科学家们的兴趣。他们发现，编码SARS-CoV-2进入人体细胞的受体的ACE2基因会受到干扰素的刺激，干扰素是人体检测到病毒时的主要防御措施之一。干扰素实际上在更高的水平上打开了ACE2基因，这可能会给病毒提供新的入侵入口。
奥多瓦斯-蒙塔内斯指出:“ACE2在各种类型的肺损伤中保护人们也是至关重要的。”“当ACE2出现时，这通常是一个富有成效的回应。但由于这种病毒以ACE2为目标，我们推测它可能是在利用正常的保护反应。”
事实上，干扰素正在作为COVID-19的一种治疗方法进行测试。它们会有所帮助，还是弊大于利?目前还不清楚。
Ordovas-Montanes说:“可能在一些患者中，由于时间或剂量的原因，干扰素可以抑制病毒，而在另一些患者中，干扰素促进了更多的感染。”“我们希望更好地了解平衡在哪里，以及我们如何在不产生更多病毒感染的靶细胞的情况下保持有效的抗病毒反应。”
ACE抑制剂和细胞因子风暴
这些发现还可能引发对ACE抑制剂的新研究。这些药物通常用于治疗高血压，高血压与更严重的COVID-19疾病有关。ACE抑制剂会影响人们的患病风险吗?
“ACE和ACE2的作用途径相同，但它们实际上具有不同的生化性质，”奥多瓦斯-蒙塔内斯警告说。“这是复杂的生物学问题，但了解ACE抑制剂对人们对病毒的生理反应的影响将非常重要。”
现在尝试将研究结果与“细胞因子风暴”联系起来还为时过早，“细胞因子风暴”是一种失控的炎症反应，已在病情严重的COVID-19患者中报道过。细胞因子是一种化学物质，它能调动人体的免疫反应来对抗感染，而干扰素是这个家族的一部分。
“我们可能看到了一场细胞因子风暴，因为干扰素一开始就未能限制病毒，所以肺部开始寻求更多的帮助。这正是我们现在想要了解的。”
未来的发展方向
该团队还想探索病毒在人体中的作用细胞并研究儿童和成人的组织样本，以了解为什么COVID-19在年轻人中通常不那么严重。研究将在波士顿儿童医院继续进行，得到肺部医学主任Benjamin Raby，医学博士，公共卫生硕士，急诊医学主任Bruce Horwitz，医学博士，以及消化病学主任Scott Snapper医学博士的支持。
麻省理工学院和哈佛大学的Carly Ziegler、Samuel Allon和Sarah Nyquist以及非洲卫生研究所的Ian Mbano是这篇论文的共同第一作者细胞．这项研究是与人类细胞图谱(HCA)肺生物网络小组合作完成的。作者报告说没有利益冲突。
“这是一个令人难以置信的社区努力——不仅在波士顿，而且与世界各地的合作者都分享了他们未发表的数据，试图尽可能快地提供潜在的相关信息，”Shalek说，他是奥多瓦-蒙塔尼斯论文的共同高级作者。“当所有人团结起来解决问题时，能取得多大的成就，这令人鼓舞。”
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