血糖的小幅上升会引发胰岛素产生细胞的巨大变化

在糖尿病患者中，胰腺中微小的产生胰岛素的“β细胞”无法产生足够的激素来保持人的健康，他们的血糖水平会攀升。也许不出意料，他们的β细胞的功能与正常血糖水平的人的细胞非常不同。

令人惊讶的是，β细胞行为的变化开始发生时血糖水平都勉强升高，仍在前糖尿病的范围内。“这些浓度略高葡萄糖足以使细胞混淆，”乔斯林糖尿病中心的高级研究员和高级内科医生戈登·威尔医学博士说。

在最近发表于分子代谢，韦尔的实验室展示了大量关于beta如何发挥作用的新数据细胞在血糖水平轻微升高时表现良好。这项工作为“葡萄糖毒性”效应提供了重要的额外证据，这种效应有助于推动1型和2型糖尿病的发展。

通过研究血糖水平略微升高的实验鼠体内的β细胞，Weir的实验室发现，基因表达的变化不仅影响细胞的功能，还影响细胞分裂和生长的能力，以及它们对自身免疫和炎症的脆弱性。

Weir是哈佛医学院的医学教授，长期以来一直在研究一种令人困惑的2型糖尿病现象，即第一阶段胰岛素释放，以及这种释放是如何随着疾病的发展而停止的。

Weir解释说，在血糖水平正常的健康人群中，身体对葡萄糖的反应很快，胰岛素分泌大幅增加。他说:“如果你的血糖水平略高，超过100毫克/分升，这甚至还不是糖尿病，那么第一阶段的胰岛素释放就会受损。”“当含量超过115毫克/分升时，它就消失了。所以几乎所有的β细胞都对这种急性刺激没有反应。”幸运的是，这些细胞最终会醒来，并对其他刺激做出良好的反应，使血糖保持在糖尿病前期的范围内。

在早期的研究中，Weir和他的合作者在大鼠身上研究了这种现象，这些大鼠通过手术改变了血糖水平，产生了轻微的高血糖水平，他们发现大鼠的β细胞分泌的胰岛素减少了。在他们最新的实验中，乔斯林团队采用了同样的方法以及强大的“RNA测序”方法，揭示了手术后4周或10周β细胞中的基因表达模式。威尔说:“我们发现基因表达发生了不可思议的变化，葡萄糖含量越高，变化就越严重。”

正如预期的那样，参与胰岛素分泌的基因在β细胞中高度活跃。更引人注目的是新发现的变化基因表达这可能会使细胞更脆弱。其中一些变化与细胞生长有关——健康的β细胞可能会通过自我复制来应对血糖水平的升高，但这些细胞在试图分裂时被卡住了。此外，这些细胞在参与细胞炎症和自身免疫的基因表达方面表现出许多差异。

在1型糖尿病中，被称为“T细胞”的免疫细胞开始杀死β细胞，血糖水平开始上升。Weir的研究小组发现，在葡萄糖水平略高的大鼠中，β细胞在参与T细胞相互作用的一些关键基因的表达上出现了戏剧性的增加。这种效应可以使β细胞成为自身免疫攻击的更好目标，从而加速疾病的发展。

Weir说，这一发现可能会提高对β细胞快速死亡的理解，患者通常会在被诊断为1型糖尿病之前经历β细胞的快速死亡。这也可能有助于解释一些人在诊断后经历的“蜜月期”，在此期间他们的血糖水平相对容易控制。他说，在此期间，如果胰岛素治疗可以使剩余的β细胞恢复到仅略高的葡萄糖水平，细胞的功能就会更好。

Weir说，随着2型糖尿病的发展，葡萄糖毒性也可能引发第一期胰岛素释放的丧失。免疫学家经常将这种损失归咎于β细胞的炎症，但其他研究表明，这些细胞中只有不到一半的细胞似乎患有炎症。"所以不知何故β细胞没有炎症的证据，最终无法正常分泌，”威尔说。“我们认为这些较高的葡萄糖水平导致了问题。”

更多关于高血糖水平在2型糖尿病中的作用的证据来自于接受胃分流手术的糖尿病“治愈”并恢复健康的人群血葡萄糖水平。“他们的第一阶段胰岛素释放也会恢复正常，这完全符合我们的假设，”他说。