定制一种抗癌药物，以达到最佳的肿瘤细胞杀伤效果

在本周发表的一项研究中科学Université de Montreal的研究人员报告了一类被称为PARP抑制剂的抗癌药物之间的关键结构和生化差异。这些显著的差异与PARP抑制剂杀死癌细胞的能力不同有关。这项研究解决了一个长期以来令人困惑的难题，即在癌症临床中使用的PARP抑制剂之间的有效性差异。

此外，研究人员利用他们的结构和生化见解，对现有的PARP抑制剂进行了修饰，从而提高了其杀伤能力癌症细胞．该研究的一位资深作者John Pascal说:“这种PARP抑制剂分子裁剪背后的原理也可以应用于癌症治疗之外的领域，例如在心血管疾病和炎症等其他适应症中，PARP抑制剂的使用也在进行评估。”

PARP抑制剂以酶PARP-1为靶点。PARP-1是DNA结构断裂的主要反应因子，这是一种长期处于监视和修复状态的基因组损伤。PARP-1有两个主要的活动:与DNA断裂结合，并创造一种被称为聚(adp -核糖)的分子。PARP抑制剂都与PARP-1的相同区域结合，并阻止PARP-1生成聚(adp -核糖)，这种活性干扰了PARP-1对DNA损伤修复的贡献。在健康细胞中，PARP-1对DNA修复的贡献缺失是可以接受的;然而，具有重新配置的DNA修复机制的癌细胞，例如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，已经变得依赖于PARP-1，并被PARP抑制剂选择性地杀死。

在研究之前科学目前尚不清楚PARP抑制剂是否也能影响PARP-1的第二活性，即与受损DNA结合。在临床上最有效的PARP抑制剂往往会将PARP-1“困住”在DNA上，而PARP-1被认为可以阻止癌细胞分裂。该研究的作者询问是否有PARP抑制剂的结构方面可以增加PARP-1与DNA的相互作用。“我们非常惊讶地发现，一些PARP抑制剂实际上减少了PARP-1与受损DNA的相互作用，”该研究的主要作者Marie-France Langelier说。其中一种PARP抑制剂Veliparib可以减少PARP-1与DNA的结合，与其他PARP抑制剂相比，它杀死癌细胞的效果较差。因此，Veliparib似乎通过削弱PARP-1与DNA的相互作用来对抗PARP-1的“捕获”过程。这个结果为这个谜题提供了一个关键线索:通过比较Veliparib的结构和临床PARP抑制剂的结构，作者能够识别结构上的差异，可以解释抑制剂捕获和减弱与DNA相互作用的能力。

使用Veliparib作为起始分子，研究人员设计了一种新的PARP抑制剂，它有能力增加PARP-1与DNA的相互作用，这种新的PARP抑制剂显示出比Veliparib更强的癌细胞杀伤能力。“看到生化和结构研究与我在细胞杀伤试验中观察到的行为一致并具有预测性，这是值得的。”Langelier继续说。

本研究的结果也为设计用于治疗其他疾病的PARP抑制剂开辟了新的途径。而用于癌症治疗的PARP抑制剂是根据其杀伤能力而选择的癌症细胞，还有一些用来治疗炎症或者心血管病我们的目标是什么细胞并防止与PARP-1的过度激活相关的组织损伤。因此，调整PARP抑制剂以减少PARP-1在DNA上的捕获的能力在这些应用中可能非常重要。该研究提供了设计原则针对特定应用定制PARP抑制剂。PARP抑制剂在医学界引起了兴奋，它们为治疗疾病建立了新的前景。我们很高兴我们理解PARP-1的结构和生化方法可以指导PARP抑制剂的继续开发，”John Pascal说。

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