戒酒硫抑制炎症看门人蛋白有助于COVID-19 ?

炎症细胞的报警系统首先应对潜在的危险。但在过剩,炎症可能是致命的。在新项目的研究在细胞和分子医学(PCCM)在波士顿儿童医院,科学家发现戒酒硫,fda批准的药物常用的治疗酗酒,块关键看门人蛋白质参与炎症。

激活的蛋白质,gasdermin D,是最后的常见步骤的过程中炎症细胞死亡,或pyroptosis,由此产生的炎性细胞因子的释放中看到许多严重的败血症等疾病。在小鼠研究中,动物治疗戒酒硫没有出现致命的败血症与未经处理的动物。这些发现发表在一篇论文中自然免疫学。

“这项研究发现今天巧合的是非常及时的,因为大多数人认为COVID-19患者的临床恶化是由一种细胞因子风暴,或过度释放炎性分子,”朱迪·利伯曼解释说,医学博士,博士一起研究的文章的第二吴皓,博士也PCMM和哈佛医学院的结构生物学教授。

“尽管有很多的利益,没有任何善意gasdermin D抑制剂,”Wu说。“我们筛选数以千计的化合物,发现那个best-disulfiram-is已经在市场上工作,不贵,有70年历史的药品安全,并可能很快加入到了。”

细胞炎症的级联

当一个入侵的病毒或细菌进入细胞,它触发炎症引发一连串的事件。一个关键事件叫做pyroptosis,或激烈或炎性细胞死亡。pyroptosis,细胞膜上爆炸,释放炎症分子interleukin-1导致发烧。

在一篇发表在自然2016年,利伯曼和吴发现gasdermin D膜孔形式。当这些毛孔开放,炎性细胞的分子溢出造成pyroptosis。

太多的炎症导致人类疾病,包括脓毒症,炎症性肠病、痛风、II型糖尿病,心血管疾病、阿尔茨海默氏症和负责罕见的炎症基因疾病。

“我们知道gasdermin D的看门人途径导致pyroptosis和炎性细胞因子的溢出,”Wu说。“如果我们可以找到一种复合物会抑制这个特别的步骤,这将是一个极具吸引力的药物防止pyroptosis目标时不需要。”

戒酒硫安静pyroptosis

小君雅各胡博士在吴实验室3700多个小分子筛选寻找gasdermin D抑制剂。他发现只有22活性化合物和戒酒硫在列表的顶部。

接下来,小组研究了老鼠患败血症。他们观察到戒酒硫阻塞pyroptosis及其爆炸释放的炎症分子。老鼠接受戒酒硫幸存下来而不接受该药物一天内死于败血症。

“已经有数百名临床试验寻找药物停止败血症和压倒性的炎症反应没有成功,”利伯曼说。脓毒症是儿童死亡的主要原因,导致住院成人大约三分之一的死亡。

“我们希望这个新发现——抑制gasdermin D的炎症通路中的一个关键位置——我们可以有一个治疗,”利伯曼说。

COVID-19研究计划

这个团队现在正寻求将这些发现应用于COVID-19。

“因为COVID-19可以产生非常类似于炎症综合征脓毒症,我们想知道戒酒硫是否可以用于治疗重症COVID-19病人,”Wu说。从最近的一份报告中,“我们知道戒酒硫还能抑制冠状病毒蛋白酶,其中一个重要蛋白质的病毒导致COVID-19。”

计划已经在研究pyroptosis和冠状病毒。最终目标是开始临床试验与戒酒硫COVID-19病人。

“事实是,gasdermin D有助于体内病理,我们认为一个有效的gasdermin D抑制剂戒酒硫可以打开许多治疗可能性,”利伯曼说。