基因二重身:研究揭示了两个神经学难题
由埃默里大学科学家领导的一个国际研究小组深入了解了两种破坏性神经退行性疾病背后的病理机制。科学家们将最常见的肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆(ALS/FTD)的遗传形式与更罕见的脊髓小脑性共济失调36型(SCA36)进行了比较。
这两种疾病都是由异常扩张和惊人相似的DNA重复引起的。然而，肌萎缩性侧索硬化症发展很快，通常在一两年内就会夺去病人的生命疾病在几十年的过程中，scay36的进展更为缓慢。在ALS/FTD中似乎蛋白质这些产品会毒害神经系统中的细胞。sc36中是否存在类似的蛋白产物尚不清楚。
埃默里大学细胞生物系的Zachary McEachin博士和Gary Bassell博士，以及来自佛罗里达州梅奥的埃默里大学的合作者团队，以及来自西班牙和日本的国际合作者们的发现，为思考异常蛋白质物种是如何形成的提供了一个新的范式。尽管这些疾病之间的临床结果截然不同，但这项研究可能会拓宽针对此类相关疾病的基因靶向治疗的研究途径神经退行性疾病．
他们的研究发表在周二的神经元，提供了在两种疾病的脑细胞中积累的蛋白质种类的指南，如果新的治疗模式在临床试验中起作用，就应该减少蛋白质种类。
“我们认为这些疾病是遗传的doppelgängers，”巴塞尔实验室的博士后McEachin说。“我的意思是，它们在基因上是相似的，但每种疾病的神经退行性变的进展不同。我们可以利用这项研究更好地了解每种疾病，并希望通过更好的治疗方法帮助患者提高生活质量。”
据估计，美国有1.6万人患有渐冻症，这是一种进行性神经退行性疾病，会影响大脑和脊髓中的神经细胞。ALS/FTD最常见的遗传形式是由于插入到一个名为c9orf72的基因中的6个DNA“字母”的重复异常扩大。
运动神经元的一些退化来自于重复的扩展被制造成重复两个氨基酸的蛋白质。就像印刷机被迫打印整页的“GPGPGPGP”、“GAGAGAGA”或“PRPRPRPR”在c9肌萎缩侧侧症中，这些蛋白质被认为在脑细胞中积聚并毒害它们。一个惊人的发现是，在c9肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中，还有其他嵌合变异。“GAGAGAGPGPGP”表明这些有毒蛋白质比之前想象的要复杂得多。
Bassell说:“该领域的一个主要目标是识别和表征在患者大脑中积累的各种类型的病理聚集物，它们是导致神经退行性变的‘坏角色’。”“在这里，我们确定了这两种具有不同临床结果的神经系统疾病在这一过程中的基本差异。我认为这是一种范式的转变，表明了ALS治疗过程的异质性，并指出了可能的治疗策略，可能会同时减轻多个不良因素。”
这两种疾病(肌萎缩性侧索硬化症的c9型和sc36型)都有异常扩增的6个字母的基因重复，但重复的字母不同。McEachin能够证明扩展重复序列的无意义蛋白产物在c9 ALS患者的细胞中聚集，但在sc36中没有。他说，这令人惊讶，因为这两种疾病的蛋白质被预测是相似的。
McEachin说:“研究异常蛋白质的差异可以深入了解这两种疾病。”
sc36是SCA的几种类型之一，是一种以进行性运动问题为特征的疾病，通常始于中年。随着时间的推移，他们还会失去听力和肌肉抽搐，包括失去移动舌头的能力。随着病情的恶化，他们的腿、前臂和手会萎缩。
2011年，sc36突变与ALS/FTD的c9型几乎同时被发现。ALS/FTD的发现为无数研究奠定了基础，这些研究表明，这些有毒的蛋白质聚集是导致肌萎缩性侧索硬化症和肌萎缩性侧索硬化症疾病的驱动因素额颞叶痴呆(FTD)。
“基因重叠是已知的，但是研究sc36的速率限制步骤是患者样本的可获得性，”McEachin说。
他去了西班牙和日本，那里有已知的sc36患者谱系，以了解更多关于这种疾病的知识。为了获得sc36患者样本，作者联系了西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学Clínico医院的神经学家Maria-Jesus Sobrido医学博士和Manuel Arias医学博士，以及日本冈山大学的神经学家Koji Abe医学博士。
埃默里大学的渐冻人症诊所由Jonathan Glass医学博士指导，他是这项研究的密切合作伙伴，是东南部最大的诊所，并规划了一个大量的C9orf72渐冻人症和FTD生物标本的生物仓库，包括本研究中使用的那些。
McEachin说:“如果没有这些临床医生的兴趣和患者的参与意愿，这项研究是不可能实现的。”“我们非常感谢他们的合作，否则这项研究就不可能实现。”
作者还与杰克逊维尔梅奥诊所的Leonard Petrucelli博士和Tania Gendron博士合作，他们开发了专门的抗体来分析这些无意义的蛋白质产物。Wilfried Rossoll，现在梅奥诊所的博士，以前在埃默里大学，也是合作者。
在同一天发表的另一篇论文中细胞的报道，这些发现得到了由Leonard Petrucelli、Wilfried Rossoll和Mayo的同事在一个新的sc36小鼠模型中所做的类似观察的进一步支持。McEachin和Bassell也是这篇手稿的共同作者。
一种治疗DNA重复扩大的疾病的新技术——包括亨廷顿舞蹈病和肌强直性营养不良症，以及某些形式的肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症——正在出现。”反义寡核苷酸“可以被输送到神经系统，并关闭有毒蛋白质的生产。艾莫利渐冻人症诊所正在参与ASO的一些临床试验。
Bassell说:“我们认为我们的分析将指导未来对潜在治疗方法的研究，例如，通过开发针对这些相关聚集倾向分子的最佳药物。”
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