单纯疱疹病毒如何逃避免疫应答感染大脑

单纯疱疹病毒(HSV1)感染是发起在粘膜表面的病毒感染上皮细胞。当HSV1利差从周围神经和中枢神经系统,它可以感染大脑,导致单纯疱疹脑炎、死亡率高的一种罕见的疾病如果不及时治疗。在大多数情况下,先天免疫系统可以防止大脑HSV1感染,但HSV1有时能够逃避大脑的防御。奥尔胡斯大学的一个研究小组,牛津大学和哥德堡大学,由第一作者Chiranjeevi Bodda在Søren Paludan的实验室里,发现了一个分子机制,帮助HSV1感染大脑,它们目前的研究将在5月8日出版实验医学杂志(JEM)。

干扰素基因的刺激器(刺痛)蛋白在免疫中发挥着重要作用,它是由一种病毒激活的基因在病毒感染。刺发起一连串的细胞行为,帮助对抗入侵者。这些最初的努力包括基因激活和生产等细胞因子蛋白的I型干扰素(IFN),提高免疫应答。“HSV1发展多个机制逃避宿主细胞的诱导的I型干扰素,“Bodda解释说,“但HSV1如何躲避I型干扰素反应在大脑不清楚。”

研究小组在HSV1识别蛋白质编码的基因促进HSV1免疫逃避的大脑。他们与HSV1感染小鼠脑细胞生长在文化缺失的关键基因的突变体,或基因活性的改变,发现一个包含突变的HSV1 VP1-2基因显示增加的先天免疫反应。老鼠免疫反应对HSV1突变VP1-2同样强劲。这表明,正常VP1-2抑制免疫力。

关键区别正常VP1-2和突变VP1-2变异缺乏其删除翻译修饰能力,称为泛素,从其他感染后宿主细胞内蛋白质。泛素是已知的转录后修饰调节刺级联的免疫反应。研究小组发现,VP1-2针对刺大脑活动的免疫细胞,称为小胶质细胞。研究小组进一步表明VP1-2可以直接删除刺泛素化,这对信号阻止刺被激活。“这项研究之前没有病毒改变泛素在大脑的知识免疫反应”,Paludan说。

“我们的研究显示,HSV1目标刺大脑中泛素化促进病毒感染和潜在发展为单纯疱疹脑炎、“Bodda说。“药物可以抑制病毒的能力消除泛素可以让大脑细胞高效抗病毒响应反对HSV1。这可能尤其受益HSV1免疫功能不全的患者严重大脑感染,特别是在案件的标准无环鸟苷治疗。”

Paludan补充说,虽然这项研究侧重于疱疹病毒有相似之处的冠状病毒和相关性COVID-19大流行。“我们的研究结果使我们希望如果我们能阻止病毒阻断刺痛,然后我们可以阻止病毒复制。可以为新原则治疗疱疹、流感和冠状病毒。”