刺激免疫清除船员治疗罕见疾病提供了可能性

由于一种罕见的基因突变,患者白细胞粘附不足1型(LAD1)出现一系列症状,追溯到免疫系统功能障碍。许多人反复细菌感染和牙龈疾病严重,所以他们常常失去牙齿在早期。

在一项新的研究《白细胞生物学牙科医学院的研究人员和他的同事们发现了一个新策略解决LAD1患者症状的根本原因。在健康的人,死亡的间隙中性粒细胞,“清扫”过程称为efferocytosis,触发决议,在以前发炎组织再生。LAD1患者中性粒细胞缺乏在他们的组织,因此无法通过efferocytosis解决炎症过程。抑制炎症,科学家们利用分子模拟的影响efferocytosis LAD1缺席。因此,LAD1疾病的动物模型,不仅治疗预防牙龈炎症以及牙骨损失,积极促进骨再生和健康组织环境。

“这治疗LAD1不仅可能是相关的,”乔治Hajishengallis说资深作者在工作和宾夕法尼亚大学牙科医学教授。“还有其他条件,我们看到贫穷或没有积累齿龈的中性粒细胞,如在Papillon-Lefevre或Chediak-Higashi综合症。也有几个条件导致中性粒细胞减少,中性粒细胞数很低,如先天性或autoimmune-related嗜中性白血球减少症,或癌症和艾滋病嗜中性白血球减少症,模仿efferocytosis也可能提供治疗有益的影响。"

LAD1的根本原因是一个缺陷在招募中性粒细胞,白细胞的一种,是免疫系统的一个至关重要的部分。LAD1患者中性粒细胞不能退出血液去组织。因为他们有白细胞增多,高白细胞计数、中性粒细胞血液中的“卡住了”。

在历史上,科学家们相信LAD1患者严重牙龈疾病因为他们缺乏中性粒细胞牙龈组织引起的细菌感染导致炎症。

“但是,当我们分析组织,特别是从人类患者,我们没有看到任何证明的tissue-invasive感染破坏我们看到,“Hajishengallis说。

和他的合作者一起,Hajishengallis开始怀疑的问题缺乏中性粒细胞组织可能不是一个缺陷在细菌监测但efferocytosis,发生在另一种类型的免疫细胞,巨噬细胞,进入组织“吃掉”垂死的中性粒细胞。早期的研究,他efferocytosis牙周炎,严重的牙龈疾病,在他身上,这个过程是一个积极的印象。而不仅仅是一个组织的清理,巨噬细胞从促进炎症抑制它,分泌因素鼓励组织回到一个正常的,健康的状态。

是否缺乏efferocytosis LAD1患者可能是一个担忧的问题,研究人员首先阻止流程使用抗体,抑制受体,否则促进efferocytosis。阻止其中一个,c-Mer受体酪氨酸激酶正常小鼠,导致炎症类似LAD1小鼠模型。

研究者的信心缺乏efferocytosis可能是罪魁祸首LAD1增加传输正常时中性粒细胞LAD1老鼠解决炎症的动物。

“这仍然没有证明efferocytosis是关键,“Hajishengallis说。“中性粒细胞可以食用细菌是引起炎症。”

有力的证据的作用efferocytosis当研究者重复了这个实验,但也转移对c-Mer受体酪氨酸激酶抗体阻止efferocytosis。这些LAD1老鼠没有经验中性粒细胞迁移的保护作用。

他们发现更进一步,他们试图模仿efferocytosis小分子,为了弥补这一事实LAD1患者中性粒细胞缺乏在他们的组织。知道死亡中性粒细胞释放化合物激活受体LXR PPAR,与解决炎症有关,研究人员发表了小分子化合物,同样地激活这些受体的牙龈LAD1老鼠。

化合物减轻炎症和阻止进一步的骨质流失的迹象,,虽然治疗只持续了三天,该研究小组看到迹象表明骨是治疗动物的再生。

在前期的工作中,Hajishengallis佩恩的牙科医学院的一直合作的一部分,发现一个丰富的根本原因炎症在LAD1病人:高水平的促炎IL-17 IL-23及其下游信号分子的目标。与抗体阻断IL-23帮助解决疾病。

但抗体是昂贵的,如果出现副作用能花时间离开身体。他和他的同事们认为,小分子化合物模拟efferocytosis可以达到相同的效果,可能是更安全、更便宜。

“这些分子,因为他们没有抑制任何重要功能而是诱导pro-resolving途径,不太可能造成的负面影响比其他策略,“说Tetsuhiro Kajikawa,这项研究的第一作者。“目前的挑战是实用的:如何管理这些吗?”

当地政府牙龈只可能是一个挑战,但由于LAD1病人有许多其他问题除了牙龈疾病,“系统性管理会非常适当的甚至是有益的,”Hajishengallis说。