铂基化疗可能提高一些转移性胰腺癌患者的生存率

发表在《柳叶刀》上的一项研究结果显示，与没有这些突变的患者相比，DNA修复基因有种系或体细胞突变的转移性胰腺癌患者在基于铂的化疗后有更好的临床结果临床癌症研究该杂志是美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)的期刊。

转移性胰腺癌的预后具有挑战性，5年生存率为2.9%。目前转移性胰腺癌的治疗标准包括以铂为基础的化疗。“不幸的是，目前还没有经过验证的生物标志物来预测哪些患者可能受益标准治疗纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的肿瘤学家、该研究的资深作者Eileen O'Reilly医学博士说。

生物标记是生物学特征，如DNA突变，可用于预测预后或治疗反应。DNA突变可能在基因的一个或两个拷贝中被发现。此外，突变可能是种系突变，这是遗传的，在身体的每个细胞中都能发现;也可能是体细胞突变，在受孕后出现，并不是在每个细胞中都能发现。

据O'Reilly说，大约5%到9%的胰腺癌患者在BRCA1、BRCA2和/或PALB2基因上有种系或体细胞突变。这些基因编码的蛋白质参与了一种被称为同源重组(HR)的DNA修复形式。最近的临床试验结果显示，BRCA1、BRCA2和/或PALB2种系突变的患者对铂基化疗或PARP抑制剂奥拉帕尼(Lynparza)有临床反应。

MSKCC的肿瘤学家、该研究的主要作者Wungki Park医学博士说:“这些研究表明，BRCA1、BRCA2或PALB2的种系突变是预测治疗反应的有价值的生物标志物。”“这让我们想知道，这种益处是否只局限于种系突变，或者这些基因的体细胞突变或其他HR基因的突变是否也与铂基化疗的反应有关。”

在这项研究中，Park, O'Reilly和同事分析了HR基因突变和临床结果之间的关系。该研究包括262名转移性胰腺癌患者，他们使用msc - impact测序试验进行了种系和体细胞测序。研究人员分析了包括在msc - impact基因集的体细胞和种系面板中的17个HR基因。测序数据分析允许研究人员确定突变是种系的还是体细胞的，在核心HR基因(BRCA1、BRCA2或PALB2)或非核心HR基因(如ATM、CHEK2、BAP1、RAD51、FANCA和其他9个)中，在每个基因的一个或两个拷贝中。

在262例患者中，50例患者HR基因发生突变;40例患者有生殖系突变，10例患者有体细胞突变。31例患者核心基因发生突变，19例患者非核心基因发生突变。29名患者在一个基因的两个拷贝上都有突变，21名患者仅在一个基因拷贝上有突变。

的中位总生存期262例患者的整个队列为15.5个月。患者之间的总生存率相似遗传突变而那些体细胞突变．因此，这些亚组在随后的分析中被合并。

作者发现，在35例接受一线铂基化疗的患者中，HR基因突变的患者总生存期比没有这些基因突变的患者更长(25.1个月vs. 15.3个月)，这表明HR基因突变可能与总生存期提高有关。此外，HR突变患者在接受基于铂的化疗一线治疗后，疾病进展的风险比没有这些突变的患者低44%。无论突变发生在核心或非核心HR基因中，疾病进展的风险都较低。

在HR基因突变的患者中，接受铂基化疗的患者的无进展生存期(PFS)高于接受非铂治疗的患者(12.6个月vs. 4.4个月)。对于两个基因拷贝都有突变的患者，接受铂基化疗的患者的PFS比接受其他治疗的患者更大(13.3个月vs. 3.8个月)。在只有一个基因拷贝突变的患者中没有观察到这种关联，这表明以铂为基础的化疗可能在患有乳腺癌的患者中提供更大的临床效益突变在HR基因的两个拷贝中

“我们的数据支持使用铂基化疗作为各种HR基因缺陷患者的一线治疗，”O'Reilly说。“研究结果强调了基因检测对新诊断患者的重要性，它有助于完善治疗决策。”

“HR缺陷定义为核心HR基因的致病性突变和核心或非核心HR的两个副本的丢失基因具有最好的铂金敏感性，”Park说。“有这些缺陷的患者是针对DNA修复途径的治疗的最佳亚组，如基于铂的化疗。”他指出，这些缺陷也可以预测DNA修复途径中对其他靶向发育疗法的反应，对其他PARP抑制剂的反应，以及对免疫疗法的反应，尽管还需要对这些进行更多的研究。

Park补充说:“确定与治疗反应相关的因素也可以帮助我们理解为什么一些患者的肿瘤对治疗没有反应，以及为什么一些有反应的肿瘤最终产生了耐药性。”

该研究的一个局限性是，分析是在高度选择的患者组中进行的，因此可能不能代表所有的患者病人胰腺癌。“虽然这些数据非常有说服力，但我们需要在更广泛的数据集中验证这些结果，”O'Reilly指出。

其他的挑战包括低样品纯度，有限的组织可用性和其他技术限制。