研究人员发现了酒精相关肝病的潜在药物治疗靶点

酒精相关性肝病(ALD)是一种致命的疾病，影响着全球超过1.5亿人，除了移植外没有其他治疗方法。

但现在，由马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员领导的一个团队发现了ALD的关键分子基石，可能为药物治疗的开发提供靶点。他们的研究成果最近发表在美国国家科学院院刊（PNAS）.

这项突破性的研究是通过结合对患者的RNA序列分析而实现的肝用转基因小鼠研究样本。

该团队确定了两个有前途的ALD药物开发的潜在分子靶点- cgas和Cx32。这项研究的主要作者是Jay Luther，医学博士，胃肠病学家和大众酒精肝脏中心主任。资深作者Suraj J. Patel，医学博士，医学系研究员。

“现在我们知道了这一途径的关键角色，我们终于有了治疗开发的药物靶点，”路德说。“到目前为止，我们还没有任何成功的线索。与此同时，患者的数量也在增加。”

研究人员已经知道肝细胞ALD中(肝细胞)死亡是由IFN调节因子(IRF3)驱动的。这一过程还会引发强烈的继发性炎症反应，影响附近的皮肤细胞并最终能导致肝衰竭．

但科学家们一直困惑于酒精是如何激活IRF3的，以及哪些途径放大了炎症信号，使疾病扩散到整个肝脏。这一过程的结果是，无论患者是否仍在饮酒，ALD都会在某一时刻攻击肝脏。

“直到现在，我们对原因只有很少的线索酒精相关的肝脏疾病但这项研究填补了谜题的关键部分，”帕特尔说。

在他们的研究中，研究小组使用rna测序分析了来自不同疾病严重程度患者的肝细胞。他们的分析表明，cGAS的表达水平与疾病的程度有关。

在一项对酒精喂养的小鼠的研究中，他们发现这些动物的肝细胞中cGAS-IrF3通路的表达也更高。与此同时，基因设计为cGAS和IRF3水平较低的小鼠更不容易患ALD。

Mass将军领导的团队确定，细胞质传感器环鸟苷单磷酸腺苷(AMP)合酶(cGAS)驱动IRF3在酒精直接损伤的肝细胞和邻近细胞中的激活。他们还指出连接蛋白32 (Cx32)可能是一个新的药物靶点，因为它是cgas驱动的IRF3激活的关键调控因子。

“非常令人鼓舞的是，我们现在有了针对ALD的药物开发的循证目标，”路德说。

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