2020年6月26日

ApoE4是如何危害大脑的

载脂蛋白E (ApoE)有点像人脑的送货服务。它为神经元提供重要的营养物质，包括多不饱和脂肪酸——它是神经元周围细胞膜的组成部分。此外，某些不饱和脂肪酸被转化为所谓的内源性大麻素。这些是内源性信号分子，调节神经系统的许多功能，如记忆，但也控制免疫反应，从而保护大脑免受炎症。

载脂蛋白e通过一种叫做sortilin的膜受体到达神经元。在一个被称为胞吞作用的过程中，sortilin结合ApoE并通过细胞膜内陷将其运输到神经元内部。ApoE和sortilin的相互作用对我们的大脑健康有重大影响:如果不够的话多不饱和脂肪酸到达灰色细胞，它们开始消耗，变得容易受到炎症反应的影响。

但并非所有的载脂蛋白e都是一样的。人类有三种基因变异:ApoE2, ApoE3和ApoE4。它们在运输脂质的功能上并无不同。与梭tilin结合的能力在所有变种中也是相同的。然而，携带E4基因变体的人患老年痴呆症的风险是携带E3基因变体的人的12倍。大约15%的人携带ApoE4。

“为什么ApoE4显著增加阿尔茨海默病的风险是阿尔茨海默病研究的核心问题之一，”Thomas Willnow教授说，他多年来一直在亥姆霍兹协会(MDC) Max Delbrück分子医学中心研究神经退行性疾病的发展。Willnow还隶属于Charité - Universitätsmedizin柏林和奥胡斯大学。

ApoE4阻止了sortilin的循环利用

Willnow实验室的一项研究现在为ApoE4对大脑造成如此危险的原因提供了一种可能的解释。该研究的主要作者最近发表在该杂志上阿尔茨海默氏症他是MDC的Antonino Asaro博士。研究发现，在E3变体中，内吞作用很顺利:Sortilin结合了脂质负载的ApoE3。在把它的货物储存在神经元内后，梭tilin返回到细胞表面结合新的载脂蛋白e。这个过程每小时重复多次，从而提供神经元含有足够量的必需脂肪酸。

然而，当ApoE4参与时，它就会停滞不前。如果sortilin与ApoE4结合并将其运输到神经元内部，受体就会在细胞内聚集起来。它无法返回到细胞表面，内吞过程戛然停止。最终，越来越少的脂肪酸被吸收，灰色细胞不能保护自己，变得发炎。因此，随着衰老过程的开始，它们很容易出现细胞死亡，并最终死亡。因此，患阿尔茨海默氏症的风险急剧增加。

Willnow解释说:“我们使用了定制的小鼠模型来模拟人类的脂质代谢。”他的团队通过繁殖实现了这一目标转基因小鼠产生人类载脂蛋白e变体，ApoE3或ApoE4。然后，研究人员用质谱法(一种分析原子和分子的技术)研究了小鼠大脑的脂质组成。他们发现，携带ApoE3的小鼠大脑中的脂质组成是健康的，且具有足够的ApoE3水平不饱和脂肪酸和内源性大麻素。相比之下，E4小鼠的脑细胞没有收到足够的脂质。在显微镜下，研究人员发现，在ApoE4小鼠体内，通常将梭tilin从细胞内部带回细胞表面的膜囊泡被卡在了神经元内——这是ApoE4导致受体聚集的迹象。