从新的角度看角膜变性

德克萨斯大学西南分校的科学家们的新研究显示，导致Fuchs的内皮性角膜营养不良(FECD)的分子变化发生在该疾病导致患者视力模糊和其他明显症状的几十年前。对FECD这一早期阶段的洞察可能最终导致筛查和治疗这种常见疾病的新方法，估计有4%的40岁以上的美国成年人患有这种疾病。

“我们发现了症状前组织的变化，这对检查患者的眼科医生来说是不易察觉的，”医学博士Vinod Mootha说，他是UTSW的眼科教授，也是这项研究的资深合著者。“这种分子级联事件在我们通常在临床发现疾病之前几十年就已经开始了。”

FECD是一种与年龄有关的角膜退行性疾病，角膜是眼睛透明的外层。FECD患者通常同时影响双眼，角膜肿胀，导致不适和视力模糊。

在过去的十年中，Mootha帮助发现了FECD的基因和分子驱动因素。2015年，他的实验室共同发现，大多数出现在50多岁和60多岁人群中的迟发性FECD病例，都是由DNA的一个重复片段引起的，该片段导致角膜组织中重复RNA的毒性积累。TCF4基因含有三核苷酸重复;这种重复发生的次数因人而异，重复次数超过40次的人患FECD的风险最高。其机制类似于其他退行性三核苷酸重复疾病，包括亨廷顿舞蹈病和某些形式的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。

“对于大多数三核苷酸重复疾病，不可能获得受影响的组织，而且很难研究疾病的早期阶段，”大卫·科里博士说，他是药理学和生物化学教授，在UTSW拥有拉什蒂·凯利医学科学教授职位，也是该研究的共同高级作者。“但有了眼睛，我们实际上可以很容易地观察人体组织样本。”

发表在杂志上的论文核酸的研究Corey是三核苷酸重复疾病的专家，他与Mootha合作，更好地了解TCF4中的重复是如何导致角膜退化的。研究人员将在眼科手术中从10名FECD患者收集的角膜组织与来自9名眼睛银行捐赠者的健康死后组织进行了比较。此外，在筛选纳入研究的眼睛库样本时，研究人员发现有6人患有这种疾病遗传素质但在他们的角膜上还没有疾病的外在迹象。

当研究人员比较这三组眼睛组织的基因表达模式时，他们发现了一些分子变化在被诊断患有FECD的人的角膜中此外，在具有FECD基因的人眼中，许多相同的变化已经可以测量到，尽管他们还没有出现症状。

研究中FECD患者的平均年龄为66.5岁，而眼库样本中出现症状前的患者的平均年龄为46.8岁，这表明分子变化发生在疾病成熟之前的几十年。

科里说:“在症状出现之前很久，最终功能障碍的种子就已经在组织中播下了，这真是令人惊讶。”

研究小组在角膜中发现的许多分子变化都与角膜纤维化、增厚和瘢痕有关组织．Mootha说，这与眼科医生在检查FECD患者的眼睛时所看到的情况相吻合，并指出纤维化分子和途径可能是药物靶向治疗该病的方法。例如，如果在患者出现FECD之前，患者血液中与纤维化相关的分子水平发生改变，就可以开发一种筛查测试。

“我们的最终目标是试图减缓或停止疾病进程，这样患者就不需要角膜移植了，”Mootha说。“基于这项研究的结果，我们对早期发生的事情有了更好的了解疾病过程，这让我们可以更好地跟踪我们是否可以逆转早期的变化。”

科里的研究小组已经开发出一种通过阻断重复遗传物质来治疗三核苷酸重复疾病的治疗方法。他们希望最终能在FECD上测试这种方法。

对这项研究有贡献的UTSW的其他研究人员有:褚永军、胡嘉欣、梁汉泉、Mohammed Kanchwala、邢超、Walter Beebe、Charles B. Bowman和龚欣。