基因组学、转录组学和蛋白质组学揭示了自身免疫性甲状腺疾病

安进(Amgen)子公司deCODE genetics的科学家们，以及来自冰岛医疗保健系统、冰岛大学和瑞典卡罗林斯卡学院的合作者，在《science》杂志上发表了一项研究自然比较了来自冰岛和英国的3万多名自身免疫性甲状腺疾病患者和72.5万名对照组。自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是最常见的自身免疫性疾病，具有高度遗传性。科学家们发现了99种与自身免疫性甲状腺疾病相关的序列变异，其中84种与这种疾病之前没有关联。

新发现的序列变异之一是在FLT3受体(fms相关酪氨酸激酶3)编码的基因上血细胞和免疫细胞，有几个原因引起人们的兴趣。

首先，它大大增加了自身免疫性甲状腺疾病和其他自身免疫性疾病的风险，包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)和乳糜泻。这些疾病都以自身抗体为特征，女性比男性更常见。此外，患有这些疾病的患者也经常受到自身免疫性甲状腺疾病的影响。

第二，它是已知的激活体细胞突变FLT3基因与急性髓系白血病(AML)相关。因此，科学家们测试了这种FLT3种系变异是否会影响AML的风险，因为它增加了自身免疫性疾病的风险。事实证明，它几乎使AML的风险增加了一倍，但不是整体癌症的风险。

第三，FLT3中的这种变异是在基因的内含子中，不直接影响编码序列，却对疾病风险有如此强的影响，这是非常值得注意的。事实证明，该变体在三分之一的转录本中引入了一个终止密码子，这导致了一个缺乏激酶部分的更短的蛋白质，这对其功能至关重要。

最后，FLT3的这种变体会影响体内其他几种蛋白质的血浆水平，尤其是FLT3的配体，导致携带者的水平几乎翻倍。FLT3受体及其配体这一对分子对在急性髓系白血病和免疫反应中都很重要的血细胞的发育中起关键作用。因此，这种变异是一种功能缺失突变，通过配体水平的代偿性增加，起到功能增加的作用。

“本报告描述了通过对自身免疫系统的全基因组研究发现的几种自身免疫性疾病的一种新的主要风险基因甲状腺deCODE genetics的科学家、该论文的第一作者Saedis Saevarsdottir教授说:“疾病，以及风险变异如何影响基因产物FLT3，从而影响血液中FLT3受体配体的水平，从而证明其功能重要性。

“这篇论文中提出的发现是基于基因组学、转录组学和蛋白质组学的顺序应用;这三个组学以假设独立的方式结合在一起，产生了一种非常强大的人类研究方法疾病deCODE genetics公司首席执行官、这篇论文的资深作者卡里·斯蒂芬森说。