人类终身免疫依赖于APRIL

免疫系统依赖于各种细胞之间复杂的相互作用来正常运作。在一项新的研究中，东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员发现，人类缺乏APRIL蛋白会导致产生抗体的浆细胞发育不良，从而导致常见的可变免疫缺陷(CVID)，这种疾病的特征是受感染患者对感染的易感性增加。

浆细胞，其终身任务是不断产生免疫球蛋白，是免疫球蛋白的关键组成部分免疫系统．它们在B时发育细胞抗体是一种免疫细胞，它被T细胞和其他血细胞(称为骨髓细胞)激活，并从产生低质量的抗体转变为产生高质量的抗体。因为每个浆细胞产生一种特定的抗体，它们的发育受到密切的调控，因此依赖于B细胞和骨髓细胞之间复杂的相互作用。这一过程的一部分蛋白质是APRIL(一种增殖诱导配体)，它由骨髓细胞产生，诱导B细胞浆细胞的发育。APRIL缺陷会导致人类免疫缺陷吗?到目前为止，这是未知的。

“在复杂的免疫系统机制中有无数的组成部分，”通讯作者Kohsuke Imai说。“破坏其中一个会严重降低免疫系统对抗感染的能力。我们研究的目标是了解缺乏APRIL如何影响人类免疫系统。”

为了实现他们的目标，研究人员对一名CVID患者的DNA中所有蛋白质编码部分进行了测序，发现编码APRIL的基因发生了突变，导致患者血液中缺乏APRIL。在对患者血细胞的构成进行更仔细的调查后，研究人员发现患者的边缘带B细胞水平增加，浆细胞和免疫球蛋白水平降低。

“这些发现表明，缺乏APRIL会破坏产生免疫球蛋白的浆细胞的发育，”该研究的主要作者叶子文说。“我们的下一个目标是确定APRIL是否不仅与免疫缺陷相关，而且还会导致免疫缺陷。”

研究人员将血细胞并将其重新编程，使其成为诱导多能干细胞(iPSCs)，这种干细胞具有产生身体任何细胞的能力。由于患者在编码APRIL的基因中发生了基因突变，iPSCs也发生了突变。然后，研究人员将iPSCs分化为单核细胞来源的树突状细胞(iPSC-moDCs)，诱导浆细胞从B细胞分化。当患者来源的iPSC-moDCs与健康对照的B细胞共培养时，研究人员发现浆细胞分化受损，再次表明APRIL在浆细胞发育中起着重要作用。然而，当研究人员在共培养中添加重组APRIL时，浆细胞发育得到了挽救，这表明缺乏APRIL是患者CVID的原因。

Kohsuke Imai说:“这些惊人的结果表明，APRIL在免疫系统的正常运作中具有重要功能。”“我们的发现为浆细胞的维持和免疫球蛋白的产生提供了新的见解。据我们所知，我们的研究提供了第一份报告，表明APRIL的缺乏与人类常见的可变免疫缺陷有关。重组APRIL替代先天性或获得性APRIL缺陷甚至可能是一种潜在的治疗低γ球蛋白血症引起的免疫缺陷的新方法。”