HTLV-1诱导炎症和癌症的新机制
日本熊本大学的一个研究小组阐明了人类t细胞白血病病毒1型(HTLV-1)引起炎症和肿瘤发生的机制。病毒基因HTLV-1 bZIP因子(HBZ)的作用改变了被HTLV-1感染的免疫细胞(T细胞)对细胞因子的反应性，从而导致炎症。本研究将有助于理解htlv -1诱导的恶性肿瘤(ATL)和htlv -1相关炎症性疾病的机制，并有助于开发新的治疗和预防策略。
HTLV-1是一种病毒，它会导致一种叫做成人t细胞白血病(ATL)的恶性淋巴细胞和一种叫做HTLV-1相关脊髓病(HAM)的慢性神经疾病。这种病毒通过增加体内感染淋巴细胞的数量而引起这些疾病。大多数HTLV-1感染者仍无症状，但在约2-5%的感染者中，感染细胞变为恶性并发展为ATL。
研究人员对HBZ进行了基因改造转基因小鼠(HBZ- tg)分析HBZ的功能;小鼠模型在CD4+ T淋巴细胞中表达HBZ。在他们的模型中，CD4+ CD25+ Foxp3+ T细胞增加(这些细胞在htlv -1感染个体中也增加)，小鼠出现炎症和恶性淋巴瘤。因此，研究人员推测HBZ在HTLV-1的致病性中起着重要作用。
在之前的一项研究中，研究人员发现HBZ-Tg小鼠同时患有炎症和t细胞淋巴瘤。严重皮炎的小鼠容易发展为淋巴瘤。由于已知炎症细胞因子IL-6在几种类型的癌症中通过炎症促进癌变，研究人员认为IL-6也可以促进HBZ-Tg和ATL的癌变。
为了评估IL-6在HBZ发病机制中的作用，研究人员创建了无法产生IL-6的HBZ- tg小鼠(HBZ- tg /IL-6敲除小鼠)。出乎意料的是，与HBZ- tg小鼠相比，HBZ- tg /IL-6敲除小鼠的炎症和淋巴瘤发生率显著增加，说明IL-6对HBZ的致病性有抑制作用。IL-6是一种具有多种功能的细胞因子，已知可抑制对免疫反应具有抑制作用的调节性T细胞(Treg)的分化。研究人员此前报道，treg样细胞随着HBZ-Tg的增加而增加，并参与了HBZ-Tg小鼠炎症的发展。这说明，在HBZ-Tg小鼠中，IL-6缺乏进一步促进Treg分化，加速疾病的发展。
另一方面，HBZ-Tg小鼠被发现产生免疫抑制细胞因子IL-10。此外，IL-10促进HBZ-Tg衍生的T细胞增殖老鼠．由于正常小鼠T细胞不受IL-10刺激的影响，HBZ被认为调节IL-10刺激并促进细胞增殖。此外，研究发现HBZ与细胞转录因子STAT1和stat3相互作用，这两种因子作用于IL-10信号的下游，并破坏它们的转录活性。这表明hbz介导的发病机制是通过干扰cd4阳性T细胞对IL-6和IL-10的反应性而未知的。
“我们的分析使我们更接近于找到HTLV-1用来促进感染生长的机制细胞并持续感染。我们希望我们的工作将有助于阐明HTLV-1相关疾病的分子机制，”领导这项研究的juni -ichirou Yasunaga副教授说。“IL-6和IL-6受体是自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)的治疗靶点，它们的抑制剂目前正在临床使用中。我们的研究结果提醒我们，阻断IL-6/IL-6R信号通路可能增加一些htlv -1感染个体疾病进展的风险。对这种疗法的风险和疗效进行仔细评估是必要的。”
这项研究发表在美国国家科学院院刊2020年5月26日。
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