酶活性过高会引起遗传性高血压

20世纪70年代初，来自黑海附近村庄的一个土耳其家庭引起了医学研究人员的注意，当时一位医生发现，这个大家庭的许多成员都有不寻常的短手指和天文数字般高的bob88体育平台登录血压，有时是健康人的两倍。受影响的人在50岁左右死亡，通常死于中风。

大约20年后，亥姆霍兹协会(MDC)马克斯Delbrück分子医学中心的一组研究人员，由弗里德里希·卢夫特教授和西尔维亚博士Bähring领导，开始研究这一神秘现象。事实证明这不是一件容易的事。直到2015年5月，研究人员才得以做到报告在杂志中自然遗传学他们发现了一个改变基因在所有受高血压和短指畸形(HTNB)综合征影响的患者中，高血压以及异常短的数字。的遗传性疾病以其土耳其发现者的名字命名，它也被称为双足综合征。

这种基因组成编码了一种叫做磷酸二酯酶3A(简称PDE3A)的酶，这种酶可以调节血压和骨骼生长。Luft和他的团队发现的基因突变导致这种酶比平常更活跃。

研究人员提供了缺失的证据

目前还没有确凿的证据表明突变的PDE3A会导致双足综合征，这种症状后来在世界各地的其他家庭中也被发现了。一个由来自柏林、波鸿、林堡、多伦多(加拿大)和奥克兰(新西兰)的40名研究人员组成的国际小组现在在杂志上提供了这一证据循环．参与这项研究的是来自MDC和Charité - Universitätsmedizin柏林的研究小组，包括由Luft教授、Michael Bader、Maik Gollasch和Dominik N. Müller以及Arndt Heuser博士和Sofia Forslund博士领导的团队。这篇论文的最后一位作者是Enno Klußmann博士，MDC锚定信号实验室的负责人。

“我们主要使用了两种动物模型，”Lajos博士Markó报道，他是该论文的共同主要作者，与Maria Ercu一起。其中一个模型由转基因小鼠组成，其中血管壁平滑肌细胞中的人类酶PDE3A由于基因改变而过度活跃。“与对照组动物相比，这些动物表现出极高的血压，”Markó说。

转基因老鼠再现了这种遗传疾病

但对科学家们来说，更有趣的是巴德实验室使用CRISPR-Cas9技术创建的大鼠模型。在基因编辑工具的帮助下，研究小组改变了PDE3A基因一个区域的9个碱基对，该区域在综合征中发生突变，即所谓的突变热点。由此产生的酶在三个氨基酸方面与正常变体不同。“就像在病人身上一样，这个微小的变化增加了酶的活性，”Ercu说。

埃尔库补充说:“这些老鼠与人类病人的相似程度真的非常高。”“他们不仅患有高血压，而且前脚的脚趾也明显变短——与患有该综合征的人的手指相似。”利用微型计算机断层扫描技术，研究人员在大鼠的脑血管中发现了一个显著的环路，这在患有该综合征的人身上也有发现。“我们的大鼠模型在我看来，这提供了明确的证据，证明该综合征是由PDE3A基因突变引起的，”Klußmann说。

研究人员甚至开发了一种治疗这种遗传性高血压的方法。“有一种叫做riociguat的药物已经被批准用于治疗肺动脉高压，”Klußmann说。它激活了一种产生信号分子的酶，这反过来又抑制了过度活跃的PDE3A。Klußmann报道说:“我们给老鼠服用riociguat衍生物后，老鼠的血压降到了正常水平。”市场上已经有其他PDE3A抑制剂，但由于它们的副作用，它们不适合长期治疗。

Klußmann现在想仔细研究突变的PDE3A如何与其他蛋白质分子相互作用。他说，与某些适配蛋白更强的相互作用可能会导致血管壁细胞以更快的速度复制。

事实上，Klußmann有一个远大的目标:“通过更多地了解PDE3A与其他蛋白质相互作用的影响，并了解它们如何参与血压的调节，我们将有希望找到新的、更有效的治疗方法来治疗最普遍的疾病之一——高血压。”