新的雄激素受体结构提示前列腺癌治疗方案
雄激素受体是前列腺癌起始和生长的主要驱动因素，前列腺癌是男性死亡的第二大原因。为了更好地了解雄激素受体在癌症中的作用机制，贝勒医学院的研究人员对受体的三维结构进行了全面研究。
这些发现揭示了受体上一个位点的结构，似乎是其作用的核心，称为n端结构域，在那里它与活性增强的辅激活剂相互作用，共同调节基因表达驱动前列腺癌．这项研究发表在该杂志上分子细胞，为未来治疗这种毁灭性疾病的设计提供了新的见解。
雄激素受体
“雄激素受体结合并调节雄激素睾酮的作用。该受体存在于男性和女性的几种组织中，包括骨骼肌、心脏、神经和生殖系统，”共同第一作者、贝勒大学分子和细胞生物学助理教授平伊博士说。“在男性中，雄激素受体有助于性特征的发展，在男性和女性中，它也调节头发的生长和性欲。”
先前的研究表明，当雄激素受体与睾酮结合时，产生的分子复合物会到达细胞核，在那里与DNA相互作用，根据需要打开或关闭基因，以调节发育和生长。为了继续它的活性，雄激素受体也与促进其基因调节功能的辅激活剂和其他分子结合。然而，所有这些分子是如何与雄激素受体结合在一个功能复合物中尚不清楚。
“雄激素受体导致前列腺癌，”共同通讯作者Bert O'Malley博士说，他是贝勒大学分子与细胞生物学系的校长和前长期主席。“为了有效地治疗这种癌症，我们需要更好地了解雄激素受体是如何工作的。在这项研究中，我们首次揭示了活性全长雄激素受体-辅激活物复合物与DNA相互作用时的完整三维结构。”
Cryo-EM揭示了雄激素受体结构和功能的新成分
在这项研究之前，研究人员对雄激素受体的三维结构只有部分了解。他们缺失了一个叫做n端结构域的部分，生物化学证据表明，这个部分可能对其活性至关重要。解析受体的完整结构将有助于理解为什么n端结构域是受体活性的关键。
“冷冻电子显微镜让我们看到雄激素受体的n端结构域是什么样子的，蛋白质是如何组织的，以及这个和其他单独的结构域是如何促进共激活蛋白质及其功能的，”贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员Yi说。
研究人员发现雄激素受体开始的n端结构域是辅激活剂结合的地方，激活驱动前列腺癌的复合物。这一发现与同样的研究人员在研究中发现的结果形成了鲜明的对比雌激素受体这是乳腺癌的主要诱因。
雄激素和雌激素受体属于同一个类固醇核受体家族，并共享相似的三维结构。然而，尽管具有一般的结构相似性，在雌激素受体中，辅激活子不是结合到分子开始的n端结构域，而是结合到分子末端的c端结构域。这一发现对制造治疗癌症的药物具有重要意义。
治疗的影响
“目前用于前列腺的雄激素受体药物抑制剂癌症治疗与c端结构域结合，我们发现这不是雄激素受体的主要互动位点，”O'Malley说。“我们的工作强烈支持进一步的研究，以确定针对雄激素受体n端结构域的药物对前列腺癌生长的影响。”
“我们的工作为了解正在发生的事情提供了一个起点雄性激素受体Verna and Marrs McLean生物化学和分子生物学系的助理教授，共同通讯作者赵王博士说。“我们的发现也为前列腺的治疗提供了更广阔的治疗空间癌症还有相关疾病，以及基因表达调控基本机制的新信息。”
进一步探索
