增强免疫记忆可以减少癌症复发

根据UPMC希尔曼癌症中心和匹兹堡大学医学院的研究人员在小鼠和人类样本中的新发现，阻断免疫细胞中新发现的“免疫记忆检查点”可以改善免疫治疗，并有助于防止癌症复发。这项研究发表在本周的自然免疫学．

利用人体自身免疫系统对抗癌症的免疫治疗药物已经彻底改变了许多癌症的治疗方法。它们的工作原理是阻断检查点抑制剂蛋白，如PD1，消除免疫系统中杀死癌症的T细胞的刹车。然而，只有大约三分之一的患者对这些药物有反应。

Dario A.A. Vignali博士说:“要改善癌症免疫治疗还有很多工作要做，因为只有一小部分人受益，即使在这些人中，我们也看到许多肿瘤复发。”Dario A.A. Vignali博士是皮特医学院癌症免疫学Frank Dixon主席，也是UPMC Hillman癌症中心癌症免疫学和免疫治疗项目的联合负责人。“我们的发现指出了一种重要的新型生物抗肿瘤机制，我们可以利用它来提供持久、长期的抗肿瘤免疫反应。”

Vignali和他的同事们发现，一种叫做神经蛋白酶-1 (NRP1)的蛋白质在抑制对癌症的免疫反应中起着重要作用。

“我们知道NRP1存在于其他T细胞的表面，但我们想知道它是否以某种方式改变了杀伤T细胞的功能，”Vignali实验室的博士后研究员、该出版物的第一作者Chang“Gracie”Liu博士说。“我们认为它可能像任何其他免疫检查点分子一样发挥作用，阻止它可以防止肿瘤生长。”

Liu和她的同事创造了一种转基因小鼠，将NRP1从杀伤T细胞表面特异性地去除。当他们移植的时候肿瘤细胞对于这个小鼠模型，他们预计与正常动物相比，肿瘤不会生长或生长得更慢，就像他们在阻断其他检查点蛋白时看到的那样。相反，他们没有看到任何不同。

“我们有点失望，认为我们进入了死胡同，因为看起来去除NRP1并没有影响抗肿瘤免疫，”刘说。“但我们没有放弃，而是提出了一个不同的问题——NRP1是否改变了免疫系统记忆肿瘤的能力?”

他们切除肿瘤，等待并在不同的位置再次移植癌细胞，模拟肿瘤如何在接受手术的患者身上复发。他们看到了戏剧性的效果。与正常小鼠相比，在杀伤T细胞上基因缺失NRP1的小鼠可以更好地抵御继发性肿瘤，并且对抗pd1免疫治疗的反应更积极。

进一步的实验表明，神经匹林控制着T细胞发育和建立免疫记忆的命运。有NRP1会导致杀手T细胞在对抗癌细胞时变得精疲力尽和无效，尤其是长期的，而去除NRP1会导致T细胞有一个增加的免疫记忆——当它再次“看到”肿瘤时，免疫反应的反应更有力的能力。

这些在小鼠身上的发现也与从皮肤癌或头颈癌患者血液中分离出来的T细胞的研究相关。与早期疾病患者相比，晚期头颈部癌症患者在“记忆”杀伤T细胞子集上的NRP1水平更高，而这些细胞的数量更少。在接受各种免疫疗法治疗的晚期皮肤癌患者中，杀伤T细胞上NRP1的水平越高，对治疗的反应越差，记忆T的池也越小细胞．

“这是了解如何控制抗肿瘤免疫的一个全新领域，并将提供新的治疗机会，以促进和增强更持久、长期的抗肿瘤免疫肿瘤癌症患者的反应，”维纳利说。

针对NRP1的药物已经在临床中与抗pd1免疫疗法联合测试，这些临床试验将揭示更多关于免疫记忆在战斗中的作用癌症Vignali说。“这就是为什么坚持不懈会有回报。当我们最初的假设被证明是不正确的时，我们继续寻找其他可能性，最终有了一个重要的新发现。”

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