对抗老年性黄斑变性的耐药性

由贝勒医学院和休斯顿卫理公会领导的一个国际研究团队发现了一种策略，可以潜在地解决目前脉络膜新生血管(CNV)治疗的主要挑战，CNV是一种进动性的年龄相关性黄斑变性，是老年人不可逆失明的主要原因。

抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)已经彻底改变了CNV的治疗方法;然而，多达四分之一的治疗患者对这种治疗没有反应，大约三分之一的反应者在经过一段时间的反复给药后对它产生了耐药性。

与一个小鼠模型研究人员发现，将载脂蛋白A-I结合蛋白(AIBP)与抗vegf结合可以克服抗vegf耐药性，并有效抑制CNV。这一发现为未来降低患者抗vegf耐药性提供了可能。这项研究发表在杂志上通信生物学．

解决抗vegf治疗的耐药性一直具有挑战性。例如，由于对其机制了解不足和缺乏合适的动物模型，克服耐药性的策略的开发受到了限制。

“临床试验中已经探索了各种联合疗法。例如，靶向PDGF (Fovista)或血管生成素途径。然而，目前还没有重大突破的报道。事实上，联合抗vegf和PDGF的III期试验未能证明疗效的改善，”共同通讯作者、副教授、贝勒眼科Sarah Campbell Blaffer捐赠主席付英斌博士说。

对抗抗vegf耐药的新方法

傅莹与休斯顿卫理公会德贝基心脏和血管中心心血管科学副教授方龙厚博士合作，他是这项工作的共同通讯作者。

他们研究的灵感来自于之前的工作，这些工作表明巨噬细胞可能在抗vegf抵抗中发挥作用，巨噬细胞中胆固醇积累的增加可能促进CNV。这种胆固醇积累也与侵入视网膜的异常新血管的形成有关。这些血管泄漏，会促进炎症和快速的感光细胞(光探测细胞)损伤。

此外，Fu、Fang和他们的同事以及其他研究人员报道了AIBP促进内皮细胞和巨噬细胞中胆固醇的去除，这两种细胞类型与CNV的发展有关。

“总之，这些观察结果表明AIBP可能有助于克服抗vegf耐药性并有效抑制CNV，”Fu说。

开发一种动物模型来评估克服抗vegf耐药性的新方法

为了验证他们的假设，研究人员通过将高龄小鼠与激光注射结合起来，建立了抗vegf抵抗模型。随着年龄的增长，小鼠对抗vegf治疗的抵抗力增强，这与巨噬细胞内胆固醇积累的增加有关。

研究人员在该小鼠模型中测试了AIBP和抗vegf在疾病进展中的作用。

在大约8周大的年轻小鼠中，AIBP和抗vegf在控制疾病进展方面同样有效。在大约8个月大或相当于中年人的中年小鼠中，巨噬细胞显示出增加的胆固醇积累。在该组中，与年轻小鼠相比，抗vegf治疗效果较差，但AIBP治疗同样有效地控制了疾病。

年龄最大的一组小鼠，大约18个月大，相当于老年人，巨噬细胞内胆固醇积累最高，对抗vegf治疗有抗性。有趣的是，单独使用AIBP也不能抑制CNV，但AIBP与抗vegf联合使用克服了抗vegf的耐药性，并将激光诱导的CNV抑制了47%。

这项研究也增加了我们对抗veg抗性机制的理解。研究人员提供了强有力的证据，证明胆固醇在老年巨噬细胞中积累在抗vegf抵抗中起着核心作用，因为当巨噬细胞被化学物质耗尽时，老年小鼠对抗vegf治疗产生了反应。Fu、Fang及其同事提出，AIBP的有益作用可能是由于其增强巨噬细胞胆固醇去除的能力和其抗炎功能。

临床意义

“我们的发现鼓励我们在临床试验中测试AIBP和抗vegf联合治疗，以确定它是否能帮助患者。”Fu说。“预计的人数老年性黄斑变性2020年是1.96亿，2040年是2.88亿。人们对治疗这种毁灭性疾病的新疗法非常感兴趣。”

合著者詹姆斯·汉达博士是约翰·霍普金斯医学院威尔默眼科研究所视网膜部主任，他说:“与年龄有关的黄斑变性有多种因素导致其发展;因此，未来针对多种途径的治疗，比如我们在这里描述的，可能会带来更有效的结果。”

“作为一名心血管科学家，我的研究主要集中在胆固醇代谢和血管新生，即新血管的形成。我的团队已经与傅博士合作了几年，开发AIBP作为老年性黄斑变性的潜在治疗方法，”方说。“我们的研究表明，AIBP可能是治疗CNV的一种有前途的疗法。与标准的抗vegf治疗相比，AIBP通过纠正与衰老相关的不良反应来针对年龄相关性黄斑变性的多种原因。联合疗法可以克服抗vegf耐药性的发现显示了多学科研究的力量。”