2020年7月28日,

新型糖尿病候选药物在人胰岛和小鼠模型中显示出有前景的特性

阿拉巴马大学伯明翰分校和南方研究中心发现了一种新的候选药物，为糖尿病的治疗提供了重大进展。

在分离的人和老鼠身上进行测试胰腺胰岛小鼠和大鼠细胞培养和1型和2型糖尿病动物模型，实验药物显著改善糖尿病的四个有害特征:高血糖，称为高血糖；高胰高血糖素血症，即对抗胰岛素作用的胰高血糖素激素升高，促进葡萄糖生成并升高血糖;葡萄糖过剩:肝脏产生过多的葡萄糖;脂肪肝，又称肝脂肪变性。

候选药物SRI-37330是一种无毒的小分子，可以有效地拯救小鼠脱离链脲佐菌素和肥胖诱导的糖尿病，并改善葡萄糖稳态。

发表在该杂志上的一项研究细胞代谢介绍了这种新设计的化合物的抗糖尿病性能。UAB综合糖尿病中心主任Anath Shalev博士领导的研究人员说:“与目前可用的糖尿病疗法相比，这种化合物可能提供一种独特、有效和高度有益的方法来治疗糖尿病。”

Shalev说:“虽然ri -37330在人类中的安全性和有效性仍有待确定，但它对人类胰岛非常有效，口服生物可利用，在小鼠中具有良好的耐受性。”

SRI-37330是Shalev通过20年的研究发现的，随后是总部位于伯明翰的Southern research对30万种化合物的高通量筛选和广泛的药物化学优化。

糖尿病是一种影响两种激素——胰岛素和胰高血糖素的疾病。在健康的个体中，当血糖水平高时，胰岛素帮助细胞从血液中吸收葡萄糖，而当血糖水平低时，胰高血糖素帮助肝脏将葡萄糖释放到血液中。在糖尿病中，胰岛素释放减少，细胞对胰岛素的敏感性降低，胰高血糖素释放过多。这会导致血糖水平不断升高的恶性循环。

SRI-37330似乎对产生这两种激素的胰岛和肝脏都有益处。

糖尿病影响着全球4.25亿人，在美国超过3000万人。这是一种日益流行的疾病，每年有150万美国人新确诊。Shalev领导的临床前研究表明，潜在药物SRI-37330可能对1型和2型糖尿病都有益，包括瘦人和肥胖者。此外，糖尿病似乎是当前COVID-19大流行的一个重要共病。

美国8000万前驱糖尿病患者也可能从这种潜在药物中受益。此外，SRI-37330在减少小鼠脂肪肝方面的有效性表明，它可能有潜力治疗非酒精性脂肪肝疾病，这种疾病影响着美国约1亿人和全球10亿人。

SRI-37330的发现之路始于18年前，当时Shalev和他的同事们发现蛋白质txnip——发音为“tix-nip”——是人类胰岛中葡萄糖诱导的顶级基因，胰岛是胰腺中产生胰岛素和胰高血糖素的细胞群。随后他们的研究表明TXNIP对胰岛功能和存活有负面影响，这表明TXNIP可能在糖尿病中起着重要的有害作用。

在之前的研究中，Shalev和他的同事还发现TXNIP在不同的糖尿病小鼠模型和糖尿病人胰岛中都有所增加，而TXNIP基因的缺失可以保护小鼠免于糖尿病，并对胰岛生物学有有益的影响。总之，这些数据表明，寻找TXNIP抑制剂可能为糖尿病治疗提供一种新的方法。

研究细节

目前研究的一些细节——涵盖了10年的工作——涉及到SRI-37330对TXNIP基因的抑制作用。SRI-37330对TXNIP启动子的抑制活性达到70%，且对TXNIP mRNA和蛋白的抑制呈剂量依赖性。

经SRI-37330处理的离体胰岛RNA测序显示，TXNIP信号被抑制，这是由许多上调和下调的基因所证明的。进一步表明SRI-37330可特异性抑制TXNIP，但对其他arrestin家族成员或一般转录无抑制作用。

重要的是，Shalev实验室先前证明钙通道阻滞剂维拉帕米对TXNIP信号的非特异性抑制对最近发病的1型糖尿病患者有有益的作用，这表明这种方法可能是可翻译的。

值得注意的是，SRI-37330在纳摩尔范围内有效减少TXNIP，具有95%的口服生物利用度，在体外显示无细胞毒性，在小鼠中无毒性，即使剂量约为治疗剂量的10倍，并且已经在Ames诱变试验、CYP450抑制、hERG抑制和Eurofins SafetyScreen中测试为阴性，包括对钙通道无抑制。

引人注目的是，将SRI-37330添加到肥胖糖尿病db/db小鼠(一种严重的2型糖尿病模型)的饮用水中，可在几天内使它们的血糖恢复正常。类似地，SRI-37330也保护小鼠不受链脲佐菌素诱导的糖尿病(1型糖尿病的一种模型)的影响。值得注意的是，ri -37330的血糖控制效果甚至优于两种主要的口服抗糖尿病药物，二甲双胍和empagliflozin。

Shalev说:“再加上ri -37330在显性糖尿病发作后也有效，以及每天两次灌胃时也有效，这一事实特别有希望，并提高了ri -37330可能最终导致一种急需的口服药物也可用于1型糖尿病的可能性。”

令人惊讶的是，SRI-37330降低血糖水平主要是通过降低血清胰高血糖素水平和抑制来自肝脏的基础葡萄糖产生。这种作用模式与目前使用的抗糖尿病药物非常不同。

尽管SRI-37330能减少胰岛的胰高血糖素释放，减少肝脏产生的葡萄糖，但抑制剂并没有引起低血葡萄糖事件或在小鼠中产生低血糖倾向，即使在胰岛素诱导的低血糖情况下。