勃起功能障碍药物可以帮助细胞摧毁错误折叠的蛋白质

错误折叠蛋白质的异常堆积是一系列疾病的标志，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森症。这些有毒蛋白质的聚集会对细胞、组织和器官的功能造成严重破坏，尽管经过几十年的密集研究，仍然没有有效的方法来去除或防止它们在人体中的聚集。

有一种很有希望实现这一目标的策略，也许有一天会来自一种意想不到的来源——一种用于治疗勃起功能障碍的常见药物。

在最近的一项研究中，哈佛医学院(Harvard Medical School)的科学家们发现了一种新的机制，可以激活细胞的蛋白质质量控制系统，并提高其处理错误折叠蛋白质的能力，包括已知的导致错误折叠的蛋白质神经退行性疾病．

在美国国家科学院院刊6月，研究人员描述了PDE5抑制剂——包括勃起功能障碍药物西地那非和他达拉非——是如何降低突变蛋白的积累和减少的细胞死亡和斑马鱼神经退行性变模型的解剖缺陷。

“我们的研究表明了一种新的方法来对抗许多神经退行性疾病的基本原因，以及某些罕见的心脏和肌肉疾病，这些疾病是由于细胞内蛋白质错误折叠的积累，”高级研究作者阿尔弗雷德·戈德堡说，他是英国皇家医学院布拉瓦尼克研究所的细胞生物学教授。

戈德堡补充说，这种方法很有吸引力，因为它利用了一种以前未知的机制，即细胞必须通过增加降解来自然地重塑其蛋白质组成。他说:“希望这些发现能在未来几年带来新的治疗方法。”

作者说，这些结果是潜在解决蛋白质质量控制失败和导致许多神经退行性疾病的有毒蛋白质积累的早期步骤，但他们警告说，还需要进一步深入的研究。

“通过打开细胞的垃圾处理系统，这种广泛使用的药物可以对包括错误折叠蛋白质在内的疾病产生有益的效果，”该研究的第一作者、英国皇家医学院布拉瓦尼克研究所的细胞生物学研究员乔丹·弗普兰克说。“我们现在有了一个新的切入点，来探索治疗或减缓这些疾病发展的方法。”

增强破坏

在他们的研究中，Goldberg、VerPlank和同事们试图增强蛋白酶体的活性，蛋白酶体是细胞用来破坏蛋白质的主要分子机器之一，尤其是那些折叠错误、不必要或受损的蛋白质。

他们被现有科学文献中的证据所吸引，这些证据表明，一种抑制pde5酶的药物(pde5酶广泛用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压)可以增加一种导致罕见的遗传性心脏病(一种心肌病)的突变蛋白的降解。PDE5抑制剂通过提高cGMP水平发挥作用，cGMP是一种充当细胞内信使的分子。

为了研究这些药物是否影响蛋白酶体，研究小组选择了几种提高cGMP水平的化合物——西地那非和他达拉非，PDE5抑制剂，阻断cGMP的分解，以及两种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，直接增加cGMP的生产。

蛋白酶体通过小分子泛素的附着降解被标记为破坏的蛋白质。研究小组发现，提高cGMP既增强了泛素对蛋白质的添加，这增加了蛋白质降解的标记，也增强了蛋白酶体破坏它们的能力。

应用于分离的人类细胞，这些药物不仅迅速提高了蛋白酶体的活性，还大大增强了短寿命和长寿命蛋白质的降解，后者构成了细胞内的大部分蛋白质。值得注意的是，这种增加的降解只通过蛋白酶体发生，而不是通过细胞通常使用的被称为自噬的其他降解系统。

接下来，研究小组研究了这种药物增强的蛋白酶体活性是否能有效对抗错误折叠蛋白质的异常积累，特别是考虑到蛋白酶体功能在许多神经退行性疾病中受到损害。

为此，他们使用了由英国剑桥大学的合作者开发的斑马鱼幼鱼，这种幼鱼的蛋白质基因突变会导致人类的神经退行性疾病亨廷顿氏病和牛皮病——一组由tau蛋白异常积累引起的疾病，包括阿尔茨海默氏病和额颞叶痴呆。

用cgmp增强药物处理过的斑马鱼幼体显示出更强的蛋白酶体活性，没有明显的有害影响。

值得注意的是，用这些药物治疗幼虫增加了突变tau蛋白和亨廷顿蛋白的降解，降低了神经元中这些异常蛋白的总体水平。此外，研究小组还观察到神经元细胞死亡的减少，以及由tau蛋白突变引起的脊柱弯曲异常的严重程度的降低。

比我们想象的更聪明

作者警告说，这些发现并不表明PDE5抑制剂是人类神经退行性疾病的直接治疗方法。

戈德堡说:“这些结果非常有希望。”“但有必要确定药理学上提高大脑中cGMP水平的最佳和最安全的方法，并确定这种方法在疾病的哪个阶段可能是有益的。”

他们现在正在进一步探索这些药物引发的潜在机制，重点是揭示cgmp促进药物如何增强蛋白酶体活性，以及在其他神经退行性疾病中的潜在应用。

增加cGMP会激活一种叫做蛋白激酶G的信号蛋白，他们的分析显示，蛋白激酶G随后会在蛋白酶体的特定区域增加磷酸盐，这是一种小的化学修饰。然而，这究竟是如何调节蛋白酶体的，还不得而知。

“在细胞和分子水平上，我们发现了新的方法细胞必须调节它们的蛋白质组成，”戈德堡说。“但目前还不清楚将一个小磷酸基放在非常大的蛋白酶体颗粒上是如何加速其功能并改变细胞蛋白质组成的。所以，有很多地方值得探索。”

在之前的研究中，戈德堡实验室已经表明，提高细胞内另一种信号分子cAMP的水平，也会增强蛋白酶体的活性。他们的工作表明，cAMP通过蛋白激酶A，导致一个磷酸基附着到蛋白酶体的一个区域，在这项新研究中，该区域没有被cGMP和蛋白激酶G修饰。

研究人员现在正在研究这些由两种不同的信号系统添加的不同修饰如何增强蛋白酶体的能力和对不同种类蛋白质的降解。

VerPlank说:“在很长一段时间里，我们认为蛋白酶体无意识地破坏了泛素标记的蛋白质。”“我们的工作开始发现蛋白酶体它比我们想象的要聪明得多，而且它通过我们仍未完全理解的机制做出决策。”

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