2020年7月21日

调控因子是如何调控的:免疫相关蛋白具有治疗价值

调控因子是如何调控的——深入了解免疫相关蛋白具有治疗价值 — 科学家们发现了一种名为PD-L2的免疫检查点蛋白是如何在分子水平上被调节的，这种蛋白表达在一种免疫细胞的表面。资料来源:东京科学大学

在免疫相关疾病中，治疗通常包括识别导致免疫失调的分子，并使用药物靶向它们。这种类型的免疫疗法也用于癌症治疗，因为免疫细胞在癌症进展中起着重要作用。其中一种潜在的治疗靶点是一种称为PD-L2的免疫检查点蛋白，它在称为树突状细胞(dc)和巨噬细胞的免疫细胞中特异性表达。PD-L2在调节不同类型的免疫细胞，包括抑制T细胞中起着各种重要作用。毫不奇怪，这种分子作为免疫学和癌症免疫学中的靶蛋白被广泛探索。但是，尽管经过了多年的研究，直到现在，这种蛋白质究竟是如何被调节的仍不清楚。

最近，由西山千春(Chiharu Nishiyama)教授领导的东京科学大学(Tokyo University of Science)的一组研究人员朝着这个方向迈出了重大的一步。一项新研究发表在免疫学杂志之后，科学家们对PD-L2调控的遗传和分子基础进行了更深入的研究。西山教授说:“在我们的研究中，我们研究了PD-L2的基因表达机制，PD-L2是一种在dc和巨噬细胞中特异性表达的细胞表面分子。”

科学家们开始把注意力集中在训练其他动物的dc上免疫细胞比如T细胞来启动针对外来分子和癌细胞的防御反应。在dc中，PD-L2充当“检查点”，确保免疫细胞不会错误地破坏健康细胞。因为基因"Pdcd1lg2负责编码PD-L2蛋白，科学家们想了解这种基因是如何被调节的。基因通过一系列协调的细胞事件来表达其编码的蛋白质，其中包括由蛋白质引起的DNA结构变化转录因子，它们与DNA上特定的调控位置结合。由于科学家们想要知道PD-L2调节的确切事件，他们设计的实验集中在调节因素上Pdcd1lg2．先前的研究表明，一种名为PU.1的转录因子参与了其他类似免疫细胞的发育。科学家们想知道:PU.1是否也参与了PD-L2的表达?西山教授解释说:“以前的研究表明，在非树突状免疫细胞上人工表达PU.1可以将这些细胞转化为树突状细胞。这让我们思考PU.1是否在PD-L2的表达中起着任何作用，PD-L2是dc的主要表面蛋白之一。”

首先，科学家们在细胞模型中研究了敲除PU.1和其他一些蛋白质的效果。他们发现，在缺乏PU.1及其相关分子IRF4的情况下，PD-L2的表达严重受损。一旦确定PU.1和IRF4参与调控PD-L2的表达，科学家们就使用染色质免疫沉淀等技术进行了后续实验，以确切了解这是如何发生的。他们发现PU.1和IRF4一起结合到DNA上的一个称为“EICE序列”的区域，并刺激蛋白的表达Pdcd1lg2基因。我们还清楚地发现，PU.1通过诱导“组蛋白”蛋白质发生化学变化，间接地在将DNA分子改变为“松弛”形式方面发挥作用，组蛋白以“浓缩”形式与DNA结合。这些化学变化也被称为“表观遗传修饰”，并形成这些基因/蛋白质表达的重要调节机制细胞．