2020年7月22日

三阴性乳腺癌遇到了有希望的新疗法

UTSW的研究人员在一项新的研究中报告说，一个更大的氧传感酶家族的一个成员可以为三阴性乳腺癌(TNBC)提供一个可行的靶点。该研究结果于本周在网上发表癌症的发现这项研究可能会给这类患者带来希望，因为他们几乎没有有效的治疗选择，而且往往面临预后不良的问题。

tnbc之所以被称为tnbc，是因为它缺乏雌激素受体、孕激素受体和促生长蛋白her2的过度表达，它只占所有乳腺癌的15%到20%。然而，德克萨斯大学病理学系副教授、德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT)癌症研究学者张庆博士解释说，乳腺癌是所有乳腺癌中最致命的，5年生存率为77%，而其他类型的乳腺癌为93%。

与其他激素受体或HER2阳性的癌症不同，TNBC没有靶向治疗方法，因此患者只能依靠手术、化疗和放疗，这些治疗方法的效果不如靶向治疗，而且可能会损害健康组织。

张教授的实验室研究了癌症如何在低氧环境中生长。为了寻找可行的TNBC药物靶点，张和他的同事们将注意力集中在2-氧戊二酸盐(2OG)依赖酶上，这是一个由70种酶组成的家族，其中一些酶在TNBC中起氧传感器的作用细胞．为了确定它们在TNBC中的作用，研究人员使用了一个短干扰rna库(可以关闭特定基因表达的遗传物质片段)，分别关闭不同TNBC和健康乳腺细胞系中2- og依赖家族的每个成员。

他们的注意力迅速缩小到一种特定的2- og依赖成员，称为-丁甜菜碱羟化酶1 (BBOX1)，已知它促进细胞合成肉碱，一种在人体中起关键作用的分子能量代谢．当研究人员关闭负责产生BBOX1的基因时，TNBC细胞停止分裂并最终死亡，尽管在健康的乳腺细胞系中关闭该基因没有任何影响。

反之亦然:过度表达BBOX1基因会导致TNBC细胞系疯狂增殖。进一步的调查表明，引起这种效应的并不是肉碱——这种酶的最终产物。这种酶本身似乎是TNBC细胞存活和生长的关键。

为了研究BBOX1如何发挥这种作用，张和他的同事们在细胞中寻找这种酶与哪些蛋白质相互作用。他们的实验表明，BBOX1独特地与一种叫做IP3R3的蛋白质结合，之前的研究表明这种蛋白质与其他恶性肿瘤有关。IP3R3对于帮助线粒体(作为细胞能量工厂的细胞器)从糖中提取能量非常重要。张教授解释说，通过与这种蛋白质结合，BBOX1可以阻止它被降解，从而为TNBC细胞提供生长所需的能量。

另一方面，消除BBOX1有可能阻止TNBC肿瘤的发展。研究人员在小鼠身上证明了这一点，他们给动物注射了经过修饰的TNBC细胞，这样BBOX1基因就可以直接关闭，或者给动物喂食一种叫做强力霉素的抗生素。直接关闭这些癌细胞中的BBOX1基因可以阻止原发肿瘤的生长。在另一种策略中模拟乳腺癌研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠体内，让TNBC细胞不受抑制地生长成相当大的肿瘤。然后，小鼠接受强力霉素来关闭BBOX1基因。他们发现这些肿瘤停止生长并缩小。