新的研究促进了对罕见肉瘤的认识

丹娜-法伯癌症研究所的科学家们发现了一种异常蛋白质如何误导和破坏细胞中基因表达的控制，导致正常抑制基因的异常激活，从而促进肉瘤肿瘤的恶性生长，从而促进对滑膜肉瘤的理解。滑膜肉瘤是一种高度侵袭性和罕见的年轻人癌症。

由Cigall Kadoch博士领导的研究人员说，这一新发现可以指导开发治疗滑膜炎的药物肉瘤它主要影响四肢的肌肉组织。肉瘤的根本原因是细胞意外——两种蛋白质的不正常连接，导致“融合”蛋白质这就启动了恶性的故障。

“我们首次确定了罪犯融合蛋白SS18-SSX的癌症特异性靶向特性的分子基础，在100%的滑膜肉瘤病例中都发现了这种蛋白。”Kadoch说。“重要的是，这为药物研发行业提供了一个强大的新的治疗识别策略”，以开发药物来阻止异常融合蛋白和核小体之间的相互作用，核小体是细胞中包装和组织DNA的结构，”Kadoch说，他是该研究的资深作者《自然结构与分子生物学》．

核小体是一种类似于串珠的线轴状结构，构成染色质，染色质是描述包裹在组蛋白蛋白质周围的DNA的术语。染色质存在于整个基因组中，在人类基因组中估计包含2万个基因和许多其他遗传信息。染色质结构的修饰由被称为染色质重塑的蛋白质复合物进行，调节基因的开启和关闭，以达到细胞和组织特异性的目的。染色质重塑系统的故障与许多癌症和神经发育障碍有关，这是Kadoch实验室的主要研究重点。

在滑膜肉瘤中，SS18- ssx融合癌蛋白在BAF染色质重塑复合物中取代了正常的SS18亚基或成分。Kadoch和她的团队此前在2018年的一项研究中表明，BAF染色质重塑复合物“被拖到基因组上所有错误的位置”，“反常地激活它们，驱动滑膜肉瘤的基因表达和增殖”。她解释说，这些“错误”的位点是染色质上的多梳抑制复合体(polycomb suppression complexes)标记的区域，它通常会在不需要的时候阻止干细胞基因等基因的表达。人们可能会想到一个复杂的交通系统，在这个系统中，数以百万计的飞机或船只通常沿着特定的路线前往特定的目的地，但在某些癌症的情况下，这些船只的目标被打乱，造成灾难性的后果。

然而，之前的工作并没有揭示出SS18-SSX融合蛋白和BAF复合体是如何错误地定位于基因组中那些被抑制的位点的:“这直到现在都是一个谜，”Kadoch说。

在这篇新论文中描述的实验中，Kadoch和她的合著者发现，SS18-SSX融合蛋白的一个最小的小片段与核小体上所谓的“酸性贴片”结合。酸性斑块是一个带负电荷的分子口袋，染色质重塑复合物，如BAF复合物，可以与之对接。研究人员发现，ssx的一小部分——他们称之为融合蛋白的“尾巴”——仅由34个氨基酸组成，但与酸性部分结合得非常紧密。具体来说，SSX尾巴与核小体上的酸性补丁结合，核小体被组蛋白修饰“装饰”，称为组蛋白H2A泛素化(H2AK119Ub)。

事实上，SSX的尾部结合非常强大，以至于它移走了一个叫做SMARCB1 (BAF47)的BAF复合体亚基，该亚基通常与染色质上的复合体相结合。“这些复合物真的被卡住了，所以一旦它们到达这个位置，它们就会呆在那里，强烈激活那些与癌症相关的基因，”Kadoch指出。

根据研究人员的说法，全长SSX蛋白通常只在睾丸中活跃，它可能在精子发育中发挥作用。但当SSX蛋白的一部分与BAF融合时复杂的SS18亚基(滑膜肉瘤中通过特征t(X;18)染色体易位)，它提示了一个“不幸的场景”，导致SSX尾巴通过酸性斑块引导BAF复合体的区域染色质的重塑或打开，导致癌症相关基因的激活

有了这些关于致癌融合蛋白如何靶向BAF的新见解染色质基因组上的重塑复合物导致滑膜肉瘤相关的激活基因Kadoch说，“这些结果表明，使用小分子或多肽抑制ss18 - ssx结合的BAF复合物和H2AK119Ub标记的核小体之间的相互作用可能被证明是一种可行的滑膜肉瘤治疗策略。”

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