关于肝癌新兴治疗方法的新数据为晚期患者带来了希望

在三个研究小组在2020年国际数字肝脏大会(DILC)上展示了安全性和有效性数据后，对晚期或不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的新治疗方案可能离我们更近了一步。在过去十年中，晚期肝癌的全身治疗仅限于索拉非尼这一单一选择之后，这些结果建立在近年来其他进展的基础上，这些进展可以显著改善这种难以治疗的疾病患者的生活。

肝癌是全球癌症死亡的第二大常见原因，肝癌占原发性肝癌的90%以上。约90%的肝癌与广泛的危险因素有关，如慢性乙型和丙型肝炎感染、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、酒精摄入和黄曲霉毒素接触。HCC患者的预后仍然很差;例如，在欧洲，在监测期间诊断为任何阶段HCC的患者的3年生存率估计为47.3%，而在未监测期间诊断为HCC的患者的3年生存率低至21.8%。然而，近年来越来越多的新兴疗法有可能改善这一前景。

IMbrave150研究在DILC 2020上发表，现已发表在新英格兰医学杂志研究了atezolizumab和bevacizumab (atezo+bev)与标准全身治疗索拉非尼的联合。在这项随机、开放标签试验中，既往未接受全身治疗的不可切除肝癌患者接受阿特佐珠单抗1200 mg静脉注射(IV) +贝伐珠单抗15mg /kg IV或索拉非尼400 mg每日2次的治疗。总生存率和无进展生存与联合治疗已在本试验中报道过。阿特佐珠单抗的中位治疗时间为7.4个月，贝伐珠单抗为6.9个月，索拉非尼为2.8个月。57%接受atezo+bev的患者(n=329)和55%接受索拉非尼的患者(n=156)报告了3-4级不良事件(ae)。最严重的5级ae分别发生在5%和6%的患者中，接受atezo+bev的患者比接受索拉非尼的患者更多，需要皮质类固醇治疗(12% vs 3%)。免疫介导性肝炎的发生率在两种治疗方法之间具有可比性，而其他特别有趣的不良事件的发生率也相似，而且大多是轻微的(1-2级)。

法国Gustave Roussy癌症中心的Michel Ducreux教授说:“Atezo+bev通常耐受性良好，这类治疗的不良事件是可控的。”“结合以往的疗效结果，这些数据表明，atezo+bev应被视为治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝癌患者的新标准。”

在一线人群的一项1b期研究中，多激酶抑制剂lenvatinib和pembrolizumab(一种抗程序性死亡受体-1单克隆抗体)的组合也进行了研究。患者接受lenvatinib 12 mg/天(如果体重<60 kg, 8 mg/天)和pembrolizumab 200 mg静脉注射，每21天。在6例患者的初始安全阶段(第1部分)中，未见剂量限制毒性报道。

截至2019年10月31日，第二阶段(第二部分)包括80名患者，中位治疗时间8.5个月，中位随访11.5个月。中位总生存期为22.0个月(95% CI 14.6不可估计)，中位无进展生存期为8.6个月(95% CI 6.9-9.7)。客观缓解率为43.8% (95% CI 32.7-55.3)，中位缓解时间为2.4个月(范围:1.2-11.8)，中位缓解持续时间为12.6个月(95% CI 6.5-18.7)。83.8% (95% CI 73.8-91.1)患者达到了疾病控制(定义为完全缓解+部分缓解+病情稳定5周)。95%的患者发生了与治疗相关的不良事件，包括35%的患者发生了严重不良事件和3例死亡。

既往使用索拉非尼治疗的晚期肝癌患者在CheckMate 040试验的亚组分析后也得到了令人鼓舞的结果。本研究评估了nivolumab + ipilimumab在三种不同剂量组合下的疗效和安全性。在接受3 mg/kg ipilimumab和1 mg/kg nivolumab治疗的队列中，50例既往接受索拉非尼治疗的患者中，总有效率为32%，其中4例患者达到完全缓解，中位总生存期为22.8个月。该组合已被FDA批准作为索拉非尼之后的二线治疗。结果进一步分析了之前索拉非尼暴露时间(最多6个月vs超过6个月)。既往服用索拉非尼时间较长的亚组患者的有效率(36% vs 29%)、疾病控制率(63% vs 46%)和中位总生存期(25.5 vs 19.2个月)在数字上较高。然而，在既往服用索拉非尼时间较短的亚组中，基线时较差的疾病特征可能对这些结果有影响。在安全性方面，任何级别和3级或更高级别的治疗相关不良事件的报告率相似。肝毒性也是如此，尽管在既往服用索拉非尼时间较短的患者中，天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT) 3级或更高的升高更为频繁。亚组中患者数量少意味着对这些数据的谨慎解释是有必要的。

西班牙纳瓦拉大学诊所的Bruno Sangro教授说:“Nivolumab和ipilimumab在既往使用索拉非尼治疗的患者中取得了临床意义上的好处，且安全性可控。”总的来说，我们的结果表明NIVO1+IPI3联合治疗是一种有前途的治疗晚期肝癌二线的新选择，独立于既往治疗的持续时间索拉非尼政府。”

“这项临床研究将对目前先进的HCC治疗前景产生重要影响，因为它标志着这些患者从单一药物向多种药物选择的演变，”西班牙巴塞罗那医院诊所的Maria Reig教授说，他也是EASL管理委员会成员。“医生有责任和挑战为每个患者选择最好的顺序治疗。在这方面，EASL致力于支持患者组织和医生应对这一难以置信和复杂的临床决策挑战，这不仅取决于治疗和患者特征，还取决于地理因素。”

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