脂肪晶体会引发慢性炎症

先天性的脂肪代谢紊乱显然会引起免疫系统的慢性过度反应。这是波恩大学研究人员在最近的一项研究中得出的结论。研究结果发表在该杂志上自噬．

有些人患有遗传缺陷这就导致了细胞形成一种不同寻常的脂肪。这种罕见疾病的后果是严重的。在一些病人中神经细胞负责传递痛苦的人会随时间而死;其他人失去听力或患上早发性痴呆。一个常见的症状也是皮肤缺陷，只有很大的困难愈合，甚至成为慢性。

多年来，人们已经知道，潜在的突变改变了脂肪代谢中的一种重要酶。这种酶通常会产生某种类型的脂肪。然而，由于突变，它现在使用了错误的构建块。这导致身体细胞中产生大量所谓的脱氧鞘脂——大约是正常情况下的十倍。波恩大学LIMES研究所(“生命与医学科学”的首字母缩写)的Lars Kürschner博士解释说:“这些外来分子的缺点是它们只能被非常缓慢地降解。”“在高浓度时，它们还会在受影响的细胞中形成晶体状的块状。”

正如这位兼职教授和他的同事在2017年已经指出的那样，对细胞的影响一点也不令人愉快:脂肪晶体严重破坏了线粒体的功能，即细胞内部的能量中心。特别是需要高能量的细胞类型会受到如此大的影响以至于死亡。“这主要影响神经细胞，”Kürschner说。“这也是疼痛传递受损和其他神经症状的原因。”在他们目前的工作中，研究人员还能够在小鼠结缔组织细胞中检测到这种线粒体缺陷。

事实上，他们还能找到另一种影响，部分原因是波恩同事的初步工作:不久前，波恩大学医院的免疫学家Eicke Latz教授博士表明，胆固醇晶体可以引起炎症反应。胆固醇也是一种脂肪。“因此，我们想弄清楚脱氧鞘脂晶体是否也对免疫系统有影响，”Kürschner解释道。

双倍剂量的脂肪晶体

为此，研究人员检查了小鼠的某些免疫细胞——巨噬细胞。从某种意义上说，它们是人体自身的垃圾收集系统:细胞死亡后，其残骸被巨噬细胞吸收，消化，从而被处理掉。在疾病过程中，巨噬细胞，如神经或结缔组织细胞，也会产生大量的去氧鞘脂。与此同时，它们还以垃圾车的身份吸收死亡细胞的异常脂肪。换句话说，他们得到了两倍剂量的脂肪晶体。

这一过程极大地破坏了这些巨噬细胞中各种细胞成分的功能，如线粒体(就像神经元和其他细胞一样)。它们的反应是拆除受损的能量源，以便从它们的组件中产生新的线粒体——这一机制被称为自噬。“神经细胞和结缔组织细胞也会这样做，”该研究的主要作者Mario Lauterbach说。“然而，巨噬细胞是免疫细胞;这意味着他们有更多的选择来感知伤害并对其做出反应。其中之一是在自噬过程中，它们激活了一种促进炎症的分子复合物，称为炎症小体。”

激活的炎症小体反过来导致巨噬细胞释放炎症信使。通过这种方式，它呼吁其他免疫细胞的帮助，包括其他巨噬细胞，这进一步加强了这种效果。劳特巴赫解释说:“因此，这些异常脂肪积累的一个后果就是明显的炎症。”这可能是许多患者伤口愈合不良的原因。研究人员现在希望可以用抑制自噬的药物来治疗这些症状。Lars强调:“目前已经有一些候选人正在接受测试。”Kürschner。

研究结果还可能为一种更常见的疾病——糖尿病——提供新的线索。在糖尿病患者中，一些细胞中去氧鞘脂的产生也增加了;其原因在很大程度上仍然未知。在糖尿病中，医生也经常观察到严重的慢性炎症，这有助于疾病的严重影响。

该研究的成功也是由Latz教授领导的LIMES研究所和Venusberg先天免疫研究所之间出色合作的结果，强调Kürschner。多年来，这两个团队一直在密切合作，包括在跨区域合作研究中心83和波恩大学卓越免疫感觉集群。他补充说，另一个因素是拥有最先进的显微镜和分析设备的杰出设备，这些设备因卓越计划的成功而进一步改进，在大学景观中是无与伦比的。