女性染色体提供弹性阿尔茨海默氏症

阿尔茨海默氏症的女性比男性长寿的疾病,和加州大学旧金山分校的科学家们现在有证据研究在人类和老鼠,这是因为他们有基因免受疾病的蹂躏。

由于有一个X染色体,女性得到两个“剂量”的保护蛋白质从基因只存在于这女性性染色体。有些人,男性和女性,有一个特别强大的变异的基因,这叫做KDM6A,给他们更多的保护。但是,因为性的方式染色体职场女性有两个X,但男人只有一妇女有这种基因的两个拷贝,大量生产保护蛋白。

这项新的研究提供了一个先看看性染色体如何影响易受阿尔茨海默氏症。这有助于解释为什么女性生存时间,用更少的严重的症状比男性在疾病的早期阶段,即使他们有相当水平的有毒蛋白质阿尔茨海默氏症的大脑。

“这一发现挑战一个长期存在的教条,女性更容易受到阿尔茨海默氏症,”说Dena迪拜铝业,医学博士,博士,加州大学旧金山分校的神经学副教授和该研究的资深作者,8月26日发表于2020年科学转化医学。迪拜铝业是大卫库尔特赋予椅子在衰老和神经退行性疾病,和加州大学旧金山分校神经科学研究所威尔的一员。“女人比男人更容易有阿尔茨海默氏症,因为他们生存年长的年龄,当风险是最高的。但他们也与疾病生存更久。”

而女性的第二个X染色体是“沉默”,非编码RNA的外层,少量的基因逃脱这个过程,在小鼠和人类,给女性的两倍剂量的蛋白质编码的基因。研究人员将目光锁定在这些活动中的一个基因KDM6A,已知参与学习和认知:这个基因发生故障时,它会导致歌舞伎综合症,表现为发育迟缓和轻微到严重的智力障碍。

梳理公共数据库的基因表达研究中,科学家们发现了一个尤其活跃KDM6A变异是由大约13%的女性和7%的男性世界各地。因为女人有两个X染色体,它们有更大的机会至少携带一份这个变体,和一些女性携带两份。

当科学家们看着几个长期研究的老年人,他们中的很多人已经有了轻度认知障碍,他们可以看到,女性有一个复制或更好的是,两份变种似乎进展更加缓慢向阿尔茨海默氏症。目前还不清楚如果同样适用于男性携带X染色体的变异,因为可能是太少的研究有任何影响。

对遗传学的方式推动疾病如何影响男性和女性的差异,说珍妮弗Yokoyama博士,加州大学旧金山分校的神经学副教授记忆和衰老中心和威尔研究所的成员,他在这项新研究中分析了KDM6A变体。“因为X和Y染色体是很难比较,最大的全基因组关联研究时间都在X染色体出现,“Yokoyama称。“也许我们的研究将突出的事实,可能会有一些很有趣的X染色体”。

基因表达的研究表明,女性通常比男性更KDM6A蛋白质在他们的大脑。他们还表明,阿尔茨海默氏症患者有更多的蛋白质大脑区域在疾病的早期受损。研究人员推测,神经元在这些区域可能产生更多的蛋白质,防止疾病,虽然他们只能识别关联分析的数据,而不是证明的原因。

接近这个因果问题,科学家们在老鼠身上进行实验。首先,他们看起来在雌性老鼠的大脑和确认两个副本Kdm6a积极转录RNA,使蛋白质。雌性老鼠的水平明显高于有这种蛋白质在一个叫做海马的脑区,这是学习和记忆的关键,受损的早期阿尔茨海默氏症。

然后他们培育的老鼠模型人类阿尔茨海默氏症通过产生有毒脑中β淀粉样蛋白,所以他们男性后代生产淀粉样,还带着两个X染色体像女性。

第二个X染色体,雄性老鼠做的更好在认知测试中,他们也寿命更长,尽管他们大脑的毒性蛋白。当然是第二个X提供保护,而不是没有Y染色体,科学家删除第二个X女性患老年痴呆症的老鼠。就像男性一样,这些雌性老鼠更认知受损,死得更快。

在进一步的测试中,当科学家们从雄性和雌性老鼠的大脑神经元增加剂量的β淀粉样蛋白,男性神经元死得更快。但这种差异是消除当科学家利用基因编辑技术来减少Kdm6a从女性的大脑神经元蛋白质含量,增加在雄性老鼠大脑的神经元。

研究人员基于这些发现增加Kdm6a在海马体区域称为齿状回,这是参与空间学习和记忆,在男性患老年痴呆症的老鼠。一个月后,雄性小鼠的基因的蛋白质大脑地区雌性老鼠。这些男性也明显比男性更好的空间记忆的测试老鼠没有Kdm6a补充道。

“我们的研究揭示了一个新的角色为性染色体,”迪拜铝业说。“这种保护机制在X染色体上打开的可能性,我们可以增强应对老年痴呆症和其他神经退行性疾病通过提高Kdm6a或其他X因素在男性和女性。”