寻找一种基因疗法来逆转与衰老相关的肺纤维化
特发性肺纤维化是一种潜在的致命疾病,目前还没有治愈方法,与某些突变或高龄有关。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的端粒和端粒酶小组此前开发了一种有效的治疗基因缺陷引起的纤维化小鼠的疗法。现在他们表明,同样的疗法可以成功地用于治疗与年龄相关的纤维化小鼠。
该研究的首席研究员玛丽亚·布拉斯科说:“就人类而言,我们的研究结果表明,有可能设计出一种治疗方法来预防与衰老相关的肺纤维化的发展。细胞生物学杂志.
在小鼠身上测试的治疗方法是一种基因疗法,可以激活体内端粒酶的产生。端粒酶是一种修复染色体末端端粒的酶。据布拉斯科说,这种疗法在动物模型中非常有效,没有观察到副作用。
端粒功能障碍导致肺纤维化
西班牙约有8000人患有肺纤维化。在这种疾病中,肺组织变得僵硬和疤痕,患者发展为进行性呼吸短促。它被认为是由遗传和环境因素共同造成的。暴露在有毒物质中起着重要作用,但患者必须年事已高或有潜在的遗传疾病才会出现这种疾病。
CNIO团队在之前的研究中已经表明,遗传因素与端粒功能障碍有关。端粒是一种结构,就像“末端帽”一样,在所有细胞中保护染色体的末端。
早在2015年,该团队就产生了一个动物模型肺纤维化的小鼠,除其他特征外,缺乏端粒酶基因。在该小鼠模型中,肺泡II型细胞或II型肺细胞(对肺组织再生很重要)最终因端粒功能障碍而死亡。结果,由于呼吸道上皮细胞不能定期自我更新,小鼠患上了侵袭性肺纤维化;这种周期性的再生使组织保持健康,免受有害空气物质可能造成的损害。
与年龄相关的纤维化
缺少端粒酶基因的小鼠模型忠实地模拟了由影响端粒的突变引起的人类疾病。然而,特异性突变在相对较少的肺纤维化病例中被发现。在绝大多数患者中,没有任何东西指向特定的突变,但所有患者都有一个共同点:高龄。
的确,端粒在衰老过程中就会出现缺陷。布兰科领导的团队对端粒和衰老过程进行了突破性的研究。端粒是位于染色体末端的蛋白质结构;它们随着细胞的分裂而缩短。在一个人的一生中经过多轮细胞分裂后,它们变得非常短,以至于不能再保护染色体。细胞认为这是一个错误,并停止分裂,使组织不能再再生。
在现在发表的论文中,研究人员表明,与衰老相关的端粒功能障碍发生在肺泡II型细胞中,后者在肺组织再生中起着主要作用。因此,研究小组发现了肺纤维化和衰老之间联系的分子基础,这种联系在临床环境中可以清楚地看到。
肺表面活性剂损失
这项新研究详细描述了衰老对肺组织的影响。其中一个影响就是肺泡II型细胞停止了它们的工作。
除了再生组织,这些细胞还产生和释放一种称为肺表面活性剂的脂蛋白复合物,促进肺的机械工作。“当我们吸气时,肺组织必须扩张,每分钟6到10次,这意味着大量的体力劳动。肺表面活性物质对肺润滑有重要作用组织保持它的弹性,并减少膨胀和收缩所需的工作量。如果II型肺细胞不能再生,表面活性剂就不能产生,从而导致肺僵硬和纤维化,”马德里康普顿斯大学的Jesús Pérez-Gil说,他参与了这项研究,他的团队是该领域的专家。
“我们已经观察到一种非常明显的关系端粒II型肺细胞的状态,肺表面活性剂的产生和动物纤维化的发展,”Pérez-Gil补充道。该研究的第一作者Sergio Piñeiro表示:“在这里,我们解决了分子水平上对端粒的影响,细胞和组织的生物和物理变化,以及对动物健康的后果,整个有机体。”
治疗所有类型的纤维化
2018年,CNIO小组开发了一种基因疗法,可以逆转缺乏端粒酶基因的小鼠的肺纤维化。这种疗法是基于暂时激活端粒酶的表达。一种用作端粒酶基因载体的病毒被静脉注射到小鼠体内。效应-肺泡型细胞端粒长是暂时的,但是肺组织诱导再生成功。
同样的疗法现在被用在衰老的老鼠身上。这在他们身上也起了作用。“telomerase-activating基因治疗阻止了所有小鼠的纤维化发展,包括那些没有基因改变,只经历了生理衰老的小鼠,”布拉斯科解释道。
这增加了治愈的可能性肺纤维化几乎所有的病例纤维化研究人员在他们的论文中总结道:“这些发现有助于更好地理解(端粒酶基因)作为未来治疗方法的潜在靶点的重要性特发性肺纤维化."
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