从单基因变异遗传背景影响疾病风险

生活发生巨大的变化,当别人学习他们遗传疾病,如“家族性高胆固醇血症,突变基因会导致高胆固醇和心脏病的风险增加过早。但是这些疾病预测复杂:不是每个人都把这种高风险的单基因变异会患病。

现在,麻省理工和哈佛大学的研究人员,马萨诸塞州总医院(MGH)和哈佛医学院与IBM合作研究和健康科技公司的颜色,发现了一个可能的原因。他们研究了遗传和临床数据从超过80000人,发现一个人的遗传背景不仅影响心脏病的风险在人们携带家族性高胆固醇血症基因变异,而且乳腺癌和结肠直肠癌的风险高危患者单基因变异使他们易罹患这些疾病。

此外,研究小组发现,与这些高风险的单基因变异对一些人来说,拥有一个低多基因分数”(小的贡献占许多常见疾病的遗传变异遍布疾病的基因组可能降低风险,使它更接近人口的平均水平。

这些发现发表在自然通讯,都生物和临床意义。他们有助于解释为什么一些遗传易感性个体不发展的疾病,也建议方法来更准确地解释病人的遗传疾病的风险。最终,洞察力从这项研究可以指导临床实践的例子更明智的决策和遗传咨询,更精确地识别病人应该进行更频繁的疾病筛查。

“患者和临床医生通常认为有高风险的变异使最终得到的疾病是不可避免的,但实际上一个重要子集继续正常生活,“说阿克勒说道c大调,co-first研究的作者,谁MGH心脏病研究员,博士后在广泛的程序在医学和种群遗传学(MPG)。“传统的方法是关注单个碱基对突变与疾病有关,但基因组中有30亿个碱基对。所以我们问你其他的基因组可以帮助解释疾病的不同利率我们看到在这些患者中,答案是一个明确的肯定。”

Minxian王广泛和朱利安小礼帽的颜色是其他研究的合著者。

多基因的力量

这项研究主要针对三种疾病:家族性高胆固醇血症,在单基因变异防止人体从血液中清除胆固醇,提高心脏病风险;林奇综合症,断层在dna修复基因往往导致结直肠癌;遗传性乳腺癌,BRCA1或BRCA2基因缺陷造成的。大多数个人和家庭这些高风险的变体仍然没有意识到自己的天生的风险,他们不能可靠地确定通过家族史或其他风险因素(详细的同伴出版)。

研究人员分析了遗传和临床信息从80298年个人包括61664年英国生物库参与者和19264名妇女进行乳腺癌检测高危变异的颜色。他们寻找一个特定的高风险的变体,计算他们的成绩的多基因疾病,然后确定个人开发的疾病或不通过他们的医疗记录。

“在努力做这些类型的研究在过去,有两个主要障碍,”阿米特诉Khera资深作者说,医生主要基因组医学中心的研究小组在MGH,副主任广泛MPG。“你需要非常大的数据集的参与者没有高风险的变体,和你需要高质量的多基因的分数计算这些人量化他们的遗传背景。遗传学社会现在才开始使用这些关键工具。”

研究小组发现,对于一小部分人高危单基因或疾病的单基因,变体,多基因高分数整体疾病风险增加一倍多,从估计平均35至41%到80%。

例如,研究人员估计一个人的75岁的患心脏病风险和分析他们的单基因变异和多基因背景的影响,和计算风险在那些有高风险低至17%但是低多基因变体的分数。但那些高风险和高多基因变体的分数有疾病风险高达78%。

这种风险梯度对于那些高风险的变异范围从13到乳腺癌的76%和11在结肠直肠癌的80%。但在所有这三种疾病,良好的多基因背景降低疾病风险,使它更接近一个普通人没有的高风险的变体。

“风险的变化是惊人的,”Khera指出。“乳腺癌,无论一个女人的风险是13%或76%可能是非常重要的的她是否选择乳房切除术或经历频繁通过成像筛查。林奇综合症,更准确的风险估计可能同样是一个决定性因素清除结肠完全或者频繁筛查结肠镜检查。”

这些发现与之前的研究相一致,包括一个专注于患者高危群体的变异为乳腺癌,而另一个分析复杂的特征,如身高、胆固醇水平,患者在医疗保健系统。最近,另一份报告广泛研究人员还延长血液性状多基因和单基因风险之间的相互作用和diseases-indicating概念适用于人类的条件。

基因组的工具解释

这项研究还提供了科学基础疾病风险评估的新方法,在占遗传背景增加风险评估的准确性,甚至对于那些高风险的变体。除了遗传因素,研究人员计划构建模型占额外的非基因因素,也与疾病有关的风险。

“我们研究了单基因的相互作用和多基因疾病的风险,”c大调的说。“但遗传学仅仅是故事的一部分。心脏病风险包括血压和生活方式等因素如吸烟的风险。说明这些是很重要的,开发更多的完全集成的风险模型。”

多基因的分数和疾病风险模型进入日常医疗实践,研究人员说这些强大的临床工具可以使病人更好地理解,预测,并预防疾病全球信息利用基因在MGH Khera已经实施的预防性基因组学诊所,共同创立。今年秋天,诊所将开始提供临床试验由颜色评估单基因和多基因风险的心疾病。

“我们很高兴能够提供先进的遗传风险评估我们的病人在接下来的几个月。我们的下一个步骤之一是教育医生和患者更高级类型的遗传风险因素,如多基因的分数,”Khera说。“但也有重要的工作要做进一步验证集成遗传风险模型的额外的数量。能够可靠地分类单基因变异高风险和分层人口使用多基因的欧洲血统的人的分数是高于其他群体,因为这就是我们大多数的训练数据来源。所以我们需要多样化的数据集和改进模型,以便适合人们从不同的血统,确保基因组风险分层的好处每个人。”