新型PROTAC增强其细胞内积累和蛋白质敲除

癌症治疗有时会使用药物来介导参与癌症形成和增殖的特定细胞内蛋白质的分解。蛋白水解靶向嵌合体(prote水解靶向嵌合体或PROTACs)是一种很有前途的蛋白质降解分子类型，但它们的有效性因其在细胞内积累的能力有限而受到挑战。

这项研究发表在杂志上自然通讯，由贝勒医学院的研究人员领导的团队开发了一种改进的PROTAC，它增强了细胞内的积累和功能，不仅可以作为降解剂，还可以作为一种抑制剂靶蛋白．这一令人兴奋的发现最近获得了美国国家癌症研究所(NCI)的一项研究资助，获得了前百分之一的分数。研究人员希望他们的工作可以用于开发最佳的protac在未来的临床应用。

“protac分子由两部分组成:一部分与目标结合蛋白质另一个连接到泛素连接酶。这两个部分由一个化学连接器连接起来，”通讯作者王金博士说，他是贝勒大学药理学和化学生物学以及分子和细胞生物学的副教授。

一旦PROTAC结合到它的目标蛋白和泛素连接酶，连接酶将泛素基团附着在目标蛋白表面，标记它被细胞内的蛋白酶体降解。

Wang和他的同事们对提高PROTAC在细胞内降解靶蛋白的能力很感兴趣。凭借他们在有机化学和化学生物学领域多年的专业知识，他们对不同的化学粘合剂进行了实验，以确定它们如何影响PROTAC的功效。偶然地，他们发现了一种特定类型的化学物质可以增强PROTAC的细胞内积累。

制作改进的PROTAC

研究人员利用PROTAC的一个众所周知的靶点——布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。他们使用不同类型的粘结剂——可逆非共价、可逆共价和不可逆共价——来构建针对BTK的protac。

“当我们比较不同结构降解BTK的能力时，我们兴奋地发现基于氰丙烯酰胺的可逆共价化学结合剂显著增强了PROTACs的细胞内积累和目标接合，比其他方法好得多，”共同第一作者郭文浩博士说，他是王实验室的博士后助理。

“此外，我们开发了RC-1，一种可逆共价BTK PROTAC，作为BTK抑制剂和降解剂都有效，”共同第一作者，药理学助理教授Xiaoli Qi博士说化学生物学贝勒。“这代表了PROTACs的一种新的作用机制。我们的工作表明，这种改进PROTACs的策略可以应用于靶向其他分子。”